ОБЪЕДИНЕНИЕ КОМБУСТИОЛОГОВ
«МИР БЕЗ ОЖОГОВ»
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРОБИОТИКА СПОРОБАКТЕРИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТРАДАВШИХ ОТ ОЖОГОВ
Алексеев А.А., Бобровников А.Э., Малютина Н.Б., Тусинова С.А.
Ожоговый центр, ФГБУ Институт хирургии им.А.В.Вишневского МЗ РФ, Кафедра термических поражений, ран и раневой инфекции ГБОУ ДПО РМАПО, Москва.
Исследования современной биологии и медицины в области взаимоотношений макро- и микроорганизмов позволили внедрить в практику биопрепараты-пробиотики, основу которых составляют живые микробные культуры. Пробиотики стали широко использоваться для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний и осложнений, для коррекции микрофлоры желудочно-кишечного тракта, нарушений обмена, после антибактериальной, лучевой, гормональной и химиотерапии и т.д. (Н.М. Грачева с соавт., 1986, 1996; Л.А.Литяева с соавт., 1991; П.И.Жданов, 1997; О.В.Бухарин, 1999; S.C.Kyriakis, V.K.Tsiloyiannis,1999 и др.). Применение пробиотиков в хирургической практике, по данным литературы, показало обнадеживающие результаты при лечении таких заболеваний, как аппендицит, холангит, инфекции мягких тканей, деструктивный панкреатит (О.М.Дронова и соавт., 1988; В.И.Никитенко и соавт., 1996).
В последние годы в клинической практике применяются пробиотики на основе культур микроорганизмов рода Bacillus (Н.М.Грачева с соавт., 1999; И.Б.Сорокулова с соавт., 1996,1997; Н.И. Урсова, 2002; M.R. Spinosa, Т. Braccini, 2000). Так, в странах Западной Европы широкое распространение получили пробиотики «Бактисубтил» (фирма «Marion Merrell», Франция) и его аналог «флонивин» (фирма «Галеника», Югославия). В основе этого препарата — штамм В.cereus IP 5832 из коллекции Института Пастера (Париж). Известен также пробиотик «Цереобиоген» («Xing Jian», Китай), действующее начало которого — штамм В.cereus DM-423. Основой препарата «Энтерогермин» (фирма «Sanofi Withrop», Италия) является культура B.subtilis. Пробиотик «Биоспорин» (Украина, Россия) содержит два штамма бактерий рода Bacillus — В.subtilis 3 и В.licheniformis 3.
Одним из таких пробиотиков является препарат «Споробактерин», содержащий суспензию живой культуры сенной палочки (штамм Bacillus subtilis) №534 в 7% растворе натрия хлорида (В.И.Никитенко с соавт., 1986, 1991). Споробактерин разрешен для использования в качестве средства профилактики и лечения хирургической, кишечных инфекций, нормализации состава микрофлоры кишечника (регистрационное удостоверение РФ № Р№000792/002). Препарат выпускается в виде суспензии во флаконах по 10 мл (производитель ООО «Бакорен», Оренбург) (рис. 1) (М.В.Никитенко, В.И.Никитенко, 2001).
Рис. 1. Препарат Споробактерин
В исследованиях установлено, что бактерии сенной палочки, составляющие основу споробактерина, выделяют во внешнюю среду антибиотик белковой природы, который в опытах in vitro подавлял рост ряда патогенных и условно-патогенных бактерий. Рост сапрофитов, в том числе и нормальной микрофлоры кишечника, споробактерином не угнетается. Бактерии продуцирует также другие биологически активные вещества, такие как протеолитические ферменты, лизоцим, липазы, амилазы и другие, способствующие расщеплению углеводов, жиров и белков, участвуя в переваривании и усвоения пищи. Кроме того, ферменты бактерий способствуют очищению ран, воспалительных очагов от некротизированных тканей. Штамм, входящий в состав препарата, синтезирует ряд аминокислот, в том числе незаменимых (лейцин, изолейцин, цистин, аспарагиновая кислота и др.), выделяет иммуномодулятор, усиливающий выработку антител, повышающий активность фагоцитоза и оказывающий умеренное антиаллергическое действие.
В связи с таким многонаправленным действием определенный интерес вызывает возможность использования споробактерина у пострадавших от ожогов, т.к. наличие таких свойств может позволить в одном препарате совместить эффекты применения других, часто используемых средств, и за счет этого уменьшить полипрогмазию в лечении обожженных.
В тоже время исследования, посвященные изучению эффективности споробактерина у обожженных, ограничены отдельными публикациями. Так, по данным А.А.Гоцика, В.В.Захарова и А.В.Попова (2000), споробактерин может быть с успехом использован в комплексном лечении обожженных. А в диссертационной работе А.М.Гурьянова (2008) отмечено, что «использование споробактерина жидкого в комплексном лечении больных с термическими ожогами способствует более быстрой ликвидации явлений интоксикации и нормализации ряда показателей гуморального иммунитета…, его применение уменьшает частоту возникновения гнойно-воспалительных осложнений, сокращает время стационарного лечения обожженных». В тоже время в указанных исследованиях сравнивались группы пациентов, которым споробактерин назначался наряду с проводимой системной антибактериальной терапией, что могло нивелировать эффект его применения.
В 2013 году кафедре термических поражений, ран и раневой инфекции ГБОУ ДПО РМАПО в ожоговых центрах Института хирургии им. А.В. Вишневского и ГКБ №36 г.Москвы была проведено клинико-лабораторное изучение эффективности препарата Споробактерин для лечения обожженных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Всего в исследовании приняли участие 60 больных с ожоговыми ранами I-II-III степени (классификация ожогов по МКБ10), которые составили основную и сравниваемую группы (табл. 1). Причиной травмы у всех обожженных явилось пламя. В основную группу вошли 30 пациентов, у которых в составе комплексной терапии применялся препарат «Споробактерин». При этом в наше исследование были включены пациенты с ожогами, которые получали Споробактерин без назначения системных антибактериальных препаратов. Группу сравнения составили 30 обожженных с аналогичной тяжестью травмы, которые вместо споробактрина получали плацебо – раствор 0,9% натрия хлорида.
Таблица 1
Распределение исследованных пациентов по подгруппам
| Подгруппы больных |
Основная группа |
Группа сравнения |
| 1.с поверхностными ожогами I-II степени на площади до 15% п.т. |
10 |
10 |
| 2. с ограниченными глубокими ожогами III степени на площади до 5% п.т. при общей площади ожогового поражения до 15% п.т. |
10 |
10 |
| 3. с площадью поражения более 20% п.т. и ожоговой болезнью |
10 |
10 |
| Общее количество исследований |
30 |
30 |
Особенностью общей терапии пациентов из различных подгруппы было:
1 подгруппа – больные, у которых системная антибактериальная терапия не применялась.
2 подгруппа – больные, у которых проводилась системная антибактериальная терапия только в группе сравнения.
3 подгруппа – больные, у которых проводилась системная антибактериальная терапия в основной и сравниваемой группах.
Споробактерин назначался больным основной группы внутрь через рот по 1 мл два раза в день за 30-40 мин до еды в течение 10 дней. Пациенты из группы сравнения получали плацебо — по 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида также 2 раза в день внутрь.
Была проведена клинико-лабораторная оценка эффективности терапии споробактерином в динамике (до начала приема, через 5-7 дней приема и сразу после окончания лечения), включающая анализ клинических данных, данных общего анализа крови, биохимического анализа крови, анализа мочи, микробиологического исследования ран. Кроме этого проведена оценка безопасности и переносимости приема Споробактерина пациентами.
Обе сравниваемые группы больных были рандомизированны по основным показателям и получали идентичную общую терапию по показаниям: инфузионно-трансфузионную, десенсибилизирующую и др., местное лечение ожоговых ран с их обработкой раствором хлоргекседина и повязками с мазью левомеколь, а также лечение сопутствующих заболеваний.
Обработка полученных данных проводилась c использованием набора стандартных статистических программ Excel; вычисляли M±m – среднюю арифметическую и её стандартную ошибку. Относительное снижение микробной обсемененности в процентах рассчитывалось как «Log КОЕ до лечения» — «Log КОЕ после лечения» / «Log КОЕ до лечения» x 100%. Все полученные в ходе анализа данные были систематизированы в табличной форме.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая оценка
Статистические данные исследованных пациентов и используемых у них препаратов представлены в таблице 2.
Таблица 2
Статистические данные исследуемых групп
|
Показатель |
Основная группа |
Группа сравнения |
| Количество пациентов, чел |
30 |
30 |
| Пол:-мужской-женский |
24 6 |
22 8 |
| Возраст, лет |
34,7±2,3 |
41±2,4 |
| Общая площадь ожоговых ран у пациентов, % п.т. |
17±2,4 |
16,5,±23 |
| Площадь глубоких ожогов у пациентов, % п.т. |
3,5±0,8 |
3,3±0,6 |
| Время начала исследования, дни после травмы |
3,5±0,6 |
4,2±0,7 |
| Продолжительность исследования, дни |
9,6±0,3 |
9,6±0,2 |
Использование споробактерина в виде суспензии в комплексном лечении обожженных не создавало затруднений. Препарат хорошо дозировался. При приеме жидкого препарата внутрь неприятных ощущений у пациентов не было выявлено.
Была проведена клиническая оценка общего состояния пациентов основной и сравниваемой групп в динамике (Приложение 1). При сравнительном анализе показателей частоты сердечных сокращений и дыхания, а также уровня артериального давления особенностей в сравниваемых группах не выявлено. Эти показатели коррелировали с общей тяжестью состояния. В такой же корреляции находилась и температура тела. При этом в 1 и 2 подгруппах данные были схожи, в тоже время при использовании споробактерина у пациентов в 3 подгруппе после лечения отмечено снижение температуры до нормальных показателей по сравнению с контролем, где оставался небольшой субфебрилитет.
При клинической оценке состояния ожоговых ран на фоне лечения в обеих сравниваемых группах случаев нагноений не отмечено. При этом ускорения сроков очищения ран от некроза в группе использования споробактерин также не отмечалось. Сроки эпителизации поверхностных и пограничных ожогов, а также сроки подготовки глубоких ожогов к аутодермопластике в сравниваемых группах были фактически одинаковыми (табл. 3).
Таблица 3
Сроки лечения ожоговых ран в сравниваемых группах
|
Показатель |
Основная группа |
Группа сравнения |
| Срок эпителизации ожогов I степени, дни после травмы |
10,1±0,6 |
10,1±0,3 |
| Срок эпителизации ожогов II степени, дни после травмы |
17,8±0,5 |
17,4±0,5 |
| Сроки выполнения операции при ожогах III степени, дни после травмы |
13,9±1,9 |
14,7±1,3 |
Лабораторная оценка
При оценке данных клинических анализов крови и мочи, а также биохимических анализов крови в динамике (Приложение 2) у пациентов сравниваемых групп отмечена корреляция с тяжестью состояния и сопутствующей патологией (у 5 пациентов в основной и сравниваемой группах был хр. пиелонефрит).
Особенностями стало: некоторое увеличение лейкоцитоза во 2 контрольной подгруппе по сравнению с 2 основной, где наблюдалось уменьшение лейкоцитоза; нормализация уровня лимфоцитов в 3 основной подгруппе по сравнению с 3 контрольной. В тоже время эти данные были недостоверными. В целом изменение лабораторных показателей на фоне проводимого стандартного лечения было схожим.
При микробиологическом исследовании до начала лечения у больных основной и сравниваемой групп из ожоговых ран выделялись различные виды микроорганизмов в монокультуре или в ассоциациях. Микрофлора ожоговых ран была идентична по составу. Основным штаммом микроорганизмов был P.aeruginosa, реже выделяли S.аureus, S.epidermidis, Klebs.pneumonia и другие.
На фоне комплексного лечения в обеих сравниваемых группах, включающего также применение споробактерина, отмечено уменьшение уровня микробной обсемененности ран в динамике (табл. 4). Однако при оценке относительного снижения уровня микробной обсемененности особенностей при использовании Споробактерина не получено.
Таблица 4
Данные микробной обсемененности ран* у больных с ограниченными глубокими ожогами III степени на площади до 5% п.т. при общей площади ожогового поражения до 15% п.т. в динамике
| Показатель |
Основная группа |
Группа сравнения |
||
|
До лечения |
Через 7 дней |
До лечения |
Через 7 дней |
|
| Абсолютное значение, Log КОЕ на 1 см2 раневой поверхности |
3±0,7 |
2,2±0,75 |
3,5±0,3 |
2,5±0,3 |
| Относительное снижение на фоне лечения |
- |
26,7% |
- |
28,5% |
*анализ проводился из участков с глубокими ожогами
Оценка безопасности и переносимости
Оценка безопасности проводилась на основе изучения характера и степени нежелательных явлений. Нежелательное явление рассматривается как любое неблагоприятное с медицинской точки зрения явление (в т.ч. изменения лабораторных показателей), наблюдаемое у испытуемого после применения исследуемого препарата вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с таким применением.
На фоне исследования нежелательные явления были выявлены у пациентов основной и сравниваемой группах в 16,7% и 13,3% случаев соответственно (табл. 5).
Таблица 5
Местные нежелательные явления
| Подгруппа больных |
Основная группа |
Группа сравнения |
| 1. — с поверхностными ожогами I-II степени на площади до 15% п.т. | Эозинофилия (1) -1 | Эозинофилия (1) — 2 |
| 2. — с ограниченными глубокими ожогами III степени на площади до 5% п.т. при общей площади ожогового поражения до 15% п.т. | Диарея (1) – 1Лихорадка (1) — 1 | - |
| 3. — с площадью поражения более 20% п.т. и ожоговой болезнью | Эозинофилия (1) — 2 | Диарея (1) – 1Эозинофилия (1) -1 |
*Характер (тяжесть побочного действия) – количество случаев
В тоже время все они были легкой степени, которые не требовали отмены или изменения режима дозирования. Чаще всего по данным клинического анализа крови определялась эозинофилия, что могло говорить об аллергической реакции, однако клинически это никак не проявлялось и не требовало лечения. Частота выявления диареи на фоне лечения в сравниваемых группах была одинаковой.
Таким образом, переносимость споробактерина у всех пациентов была хорошей (отсутствие побочных эффектов или побочные эффекты только 1 степени).
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
По данным заявленных рекомендаций, в том числе инструкции к медицинскому применению лекарственного препарата «Споробактерин» данное средство за счет веществ, которые продуцирует сенная палочка, обладает антибактериальным, некролитическим, иммуностимулирующим и антиаллергическим действиями (М.В.Никитенко, В.И.Никитенко, 2001; http://www.sporobacterin.ru; http://medi.ru/doc/x0881.htm; http://bacoren.ucoz.ru/index/0-6).
В тоже время в результате проведенного изучения эффективности споробактерина у пациентов с площадью ожогов до 15% п.т. по сравнению с группой сравнения (плацебо) были получены практически одинаковые клинико-лабораторные данные, изменение которых в динамике в основном коррелировало с тяжестью общего состояния больных и этапом лечения. Особенность использования Споробактерина по сравнению с контролем в виде уменьшения температурной реакции и нормализации уровня лимфоцитов крови, что могло говорить об его иммуномодулирующем эффекте, была выявлена только у пациентов с обширными поражениями (более 20% п.т.), которые получали также системные антибактериальные препараты. Однако эти данные статистически недостоверны.
Во всех группах исследования при клинической оценке состояния ожоговых ран ускорения сроков их очищения от некроза и заживления при использовании Споробактерина не отмечено. При оценке микробиологической эффективности особенностей при применении споробактерина также не выявлено.
Препарат «Споробактерин» в виде суспензии прост в применении. Его переносимость у всех пациентов была хорошей.
Таким образом, проведенные исследования показали возможность применения препарата «Споробактерин» в комплексном лечении пострадавших от ожогов, особенно у больных с ожоговыми поражениями более 20% п.т. Следует заметить, что многие другие подобные препараты — пробиотики также относятся к препаратам с недоказанной клинической эффективностью (http://citofarm.ucoz.ru/news/2012-03-11-2-0-1-1380824387), поэтому к их назначению в развитых странах относятся с большой осторожностью.
Возможно, для достижения значимого клинического эффекта пациентам с ожогами необходимо применять большие, чем указано в рекомендациях, дозы споробактерина. Поэтому требуется проведение дальнейших исследований эффективности пробиотиков в рамках «доказательной медицины».
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1.Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий. М., Медицина, 1999, 366 с.
2.Гоцик А.А., Захаров В.В., Попов А.В. Место споробактерина в комплексном лечении обожженных. //Актуальные вопросы военной и практической медицины. Сб. тезисов науч.-практ. конф. врачей Приволжского военного округа. Оренбург, 2000, С. 80-83
3.Грачева Н.М., Чупрынина Р. П., Мацулевич Т. В. и др. Дифференцированное применение бактериальных препаратов (пробиотиков) при острых кишечных инфекциях вируснобактериальной природы в современных условиях (пособие для врачей). М., 1999,21 с.
4.Грачева Н.М., Гаврилов А.Ф., Соловьева А.И., Смирнов В.В., Сорокулова И.Б., Резник С.Р., Чудновская Н.В. Эффективность нового препарата биоспорина при лечении острых кишечных инфекций. Журн. микробиологии, 1996, № 1, с.25.
5.Грачева Н.М., Гончарова Г.И., Аваков A.A. и др. Применение бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями. Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника. //Методические рекомендации. М., 1986. 23 с.
6.Гурьянов А.М. Профилактика и лечение хирургической инфекции при термических ожогах с использованием живого бактериального препарата «Споробактерин жидкий»: Дис… к.м.н. -Оренбург, 2008. -160 с.
7.Дронова О.М. Антибиотики и микроэкология человека и животных. М., 1988, с. 40-41.
8.Жданов П.И. Биологические и эпизоотологические аспекты производства и применения нового пробиотика из бактерий рода Bacillus. Дисс. докт. ветеринарных наук. Оренбург, 1997, 332 с.
9.Литяева Л.А. Бактериоскопическое и бактериологическое исследование влагалищного содержимого беременных женщин //Лаб. дело. 1991. -№ 9. — с.72-73.
10.Никитенко В.И. Медицинский институт Оренбурга представляет препарат споробактерин. // JAMA. 1991. — Vol. 64, № 1. — С. 31
11.Никитенко В.И., Бухарин О. В., Никитенко И. К. Явление естественного защитного бактериального механизма при повреждениях. Заявка на открытие № ОТ 11353. Депонировано во ВНИИГПЭ, 1986, 22 с.
12.Никитенко В.И., Горбункова Н.Н., Жигайлов А.В. Споробактерин -новый препарат для лечения дисбактериозов и гнойно-воспалительных процессов. //Дисбактериозы и эубиотики. Тез. докл. Российской научн.-практ. конф. 1996. С. 26.
13.Никитенко М.В., Никитенко В.И. Препарат споробактерин жидкий (патент РФ № 2217154), 2001.
14.Сорокулова И.Б. Сравнительное исследование биологических свойств Биоспорина и других коммерческих препаратов, основанных на бактериях Bacillus. //Микробиол. ж. Киев. 1997.Т. 59. № 6. С. 43-49.
15.Сорокулова И.Б. Перспективы применения бактерий рода Bacillus для конструирования новых биопрепаратов. Антибиотики и химиотерапия. -1996. Т.41 №10. С.13-15.
16.Урсова Н.И. Роль и место пробиотиков в лечении и профилактике различных заболеваний и состояний, обусловленных дисбиотическими нарушениями кишечника. Научный обзор. М., 2002, 28 с.
17.URL: http://bacoren.ucoz.ru/index/0-6
19.URL: http://medi.ru/doc/x0881.htm
20.URL: http://www.sporobacterin.ru
21. Kyriakis S.C., Tsiloyiannis V.K. The effect of probiotic LSP 122 on the control of post-weaning diarrhoea syndrome of piglets. //Res. Vet. Sci. 1999, Dec. V. 67, N 3. P. 223-228.
22.Spinosa M.R., Braccini T. On the fate of ingested Bacillus spores. //Res Microbiol, Italy 2000. V. 151. N 5. P. 361-368.
Designed by Сайт на Заказ