Фармакокинетика антибактериальных препаратов у обожженных

Крутиков М.Г.

Институт хирургии им.А.В.Вишневского РАМН.г.Москва

История развития исследований фармакокинетики антибактериальных препаратов в комбустиологической клинике насчитывает не многим более четверти века. При этом объем этих исследований, как показывает анализ имеющихся публикаций, достаточно ограничен. Причины этого кроются в сложности интерпритации полученных данных, связанные с особенностями термической травмы и ее общим влиянием на органы и системы пострадавшего. Как отмечают в 1987 году C.Dacso et all.: «Организм обожженного уже с первых дней после травмы представляет собой уникальную среду для распределения, метаболизма и выделения системных антибактериальных средств». Авторы подчеркивают что, в то время как многие из новых антибактериальных агентов эффективны у тяжелых терапевтических или хирургических больных, эти результаты нельзя экстраполировать на обоженных. Клиницист должен балансировать между потенциальной эффективностью новых агентов и риском неизученной кинетики и сомнительной эффективностью в отношении госпитальной, устойчивой микрофлоры (C.Dacso et all., 1987). Ожоговая травма и ее последующее лечение создают динамические патофизиологические условия которые могут изменить фармакокинетические характеристики и последующую эффективность системных антибиотиков (Sawchuc R.J.et all, 1980). Патофизиологические сдвиги, возникающие у обожженных могут иметь глубокие эффекты на системно применяемые антибиотики, включая повреждение работы сердца, изменения объема плазмы, повреждения белковообразовательной функции печени, изменения метаболизма, изменения функции почек, повреждения диффузионных характеристик и следовательно утрата через кожу и другие эпителиальные покровы.

Фармакокинетика лекарственных препаратов существенно изменяется у обожжённых. Так, например, отмечено укорочение времени действия обезболивающих средств. При этом влияние термической травмы на параметры фармакокинетики сложно и во многих случаях до сих пор не понятно (Weinbren M.J., 2001). По мнению Jaehde, U., Sorgel, F. (1995), с точки зрения клинической фармакологии, патологические изменения, возникающие у обожённых можно разделить на две фазы. Первая, или острая фаза поражения длительностью около 48 часов характеризуется тем, что богатая белком жидкость выходит из сосудистого русла в результате изменения проницаемости капилляров. При глубоких ожогах и ожогах большой площади в результате выброса в кровь вазоактивных веществ происходят распространённые капиллярные нарушения во всем организме. Возникающая в результате этого гиповолемия ведёт к снижению сердечного выброса и тканевой гипоперфузии, включая уменьшение почечного кровотока и снижение скорости гломерулярной фильтрации. Течение 2-ой, гиперметаболической стадии (спустя 48 часов после термического поражения) характеризуется изменениями, обеспечивающими адекватное замещение жидкости, увеличение сердечного выброса с сопутствующим увеличением почечного и печёночного кровотока. Увеличение скорости гломерулярной фильтрации при этом оценивается по клиренсу креатинина. Клиренс креатинина может не только вернуться к нормальным показателям, но и быть увеличен по сравнению со здоровой контрольной группой. Канальцевая функция может быть понижена в гиперметаболической стадии, несмотря на увеличение почечного кровотока. Печёночный кровоток также значительно увеличен в течение этой стадии. Эффект метаболизма препарата различен: возможна острая депрессия микросомальной активности, но конъюгативная метаболическая деятельность при этом может быть не затронута или возрастает. Изменения, связанные с гиперметаболической стадией, развиваются несколько дней, а их интенсивность изменяется со временем. Следовательно, физиологические изменения у обожженных на 3 или 4 день могут в достаточной степени отличаться от таковых на 8 день, что в свою очередь изменит и показатели фармакокинетики лекарств. Множество различных факторов может влиять на почечный клиренс препаратов после ожога (Boucher B. A. Et al., 1992).. К ним относятся существующие ранее сердечно-сосудистые или почечные заболевания, диабет, неадекватное почечное кровообращение в процессе реанимации и противошоковой терапии, сепсис и наличие в крови потенциально нефротоксических субстанций. В результате — высокая степень индивуидуальной изменчивости почечной функции и, следовательно, высокая степень индивуидуальной вариабельности фармакокинетики.

C.Dacso et all. (1987) констатируют, что ожоговые больные «очень различны», часто их состояние ухудшается в связи с развитием осложнений, что, в конечном итоге, делает этих пострадавших весьма проблематичной группой в плане изучения фармакокинетики и тестирования антимикробных препаратов. Именно поэтому невелико количество сведений относительно кинетики новых препаратов у обожженных.

Зарубежные авторы относят истоки фармакокинетических исследований у обожженных к 1976 году, к работам Zaske и его коллег. Однако интерес исследователей к проникновению антибиотиков в ткани ожоговой раны, к концентрации их в крови пострадавших от ожогов появился значительно раньше и первые сообщения можно найти в работах Советских ученых. В 1958 году А.Н. Орлов начал исследования проникновения пенициллина в экссудат ожоговых пузырей. В своих работах он установил, что пенициллин после внутримышечного введения в дозах 50-150 тысяч ЕД, как правило, проникает на ожоговую поверхность (А.Н.Орлов, 1958, 1959). При этом, если вскоре после введения концентрация ниже, чем в крови, то к концу 4 часа она становится даже выше. В этих же работах показано, что при введении бициллина однократно внутримышечно его терапевтическая концентрация как в крови, так и в жидкости ожогового пузыря держится до 6 суток. А.И.Кузнецова и В.Я.Золотаревский (1965), изучая всасывание и распределение пенициллина в период шока, обнаружили полное отсутствие препарата в обожженной коже и подлежащем слое мышц. Г.Л.Минкова (1969) в своей диссертационной работе определяла концентрацию пенициллина и тетрациклина в грануляционной ткани у 50 обожженных и в крови у 47 этих больных. Показано, что пенициллин при внутримышечном введении в дозе 300 тыс. Ед 3 раза в сутки и тетрациклин при приеме внутрь по 100 тыс. Ед 4 раза в сутки создают довольно низкие концентрации в крови и грануляционной ткани, что у тяжелых больных требует увеличения доз и уменьшения интервалов между дозами.

Незаслуженно забыты сегодня и работы и таких зарубежных авторов, как P.Malek и M.Dobrokovsky. P.Malek et al (1962) показали в своей работе проникновение тетрациклина в обожженные ткани, M.Dobrokovsky. et al (1966) свидетельствуют, что при ожогах 2 степени в отечной жидкости накапливается хлортетрациклин.

Ранние работы по фармакокинетике антибиотиков у обожженных практически не повлекли за собой изменений в тактике антибактериальной терапии и дозировании препаратов, поэтому их можно считать предисторией комбустиологической фармакокинетики, но подходы к исследованиям, разработааные в те годы, актуальны и сегодня.

В 1976 году Zaske et al первыми описали измененную фармококинетику у ожоговых больных, демонстрируя необходимость значительно увеличить дозы гентамицина (Zaske D.E. et al, 1976, Sawchuc R.J., Zaske D.E., 1976). В сравнении с не ожоговыми больными, которым достаточна доза 3-5 мг/кг в сутки, в этом исследовании средняя суточная доза для поддержания терапевтической концентрации в крови ожоговых больных составила 7,4 мг/кг. В то же время индивидуальные дозировки колебались в пределах 2,1-16,8 мг/кг в сутки. В исследовании, выполненном в 1993 году Hollingsed Т.С. et al. средняя суточная доза гентамицина составила 11,2 мг/кг, при индивидуальных колебаниях от 3,9 до 17,8 мг/кг в сутки. В обоих исследованиях не выявлено ни одного фактора в большом числе переменных, таких как возраст, площадь ожога или почечная функция, который коррелировал бы с изменением концентрации аминогликозидов. В то же время в работе Loirat P et al. (1978) показано увеличение клиренса креатинина и уменьшение полужизни тобрамицина у обожженных, особенно молодого возраста, и обнаружена отрицательная корреляция между периодом полужизни препарата и клиренсом креатинина.

В 1978 году Zaske et al описал быстрый метод индивидуализации режимов дозирования гентамицина у 66 ожоговых больных путем изучения фармакокинетики первой дозы препарата. Каждый больной получал начальную дозу гентамицина 1-1,7 мг/кг. Образцы сыворотки собирали через 15 минут, через час и 3 часа после инфузии. Изучались период полувыведения гентамицина и объем его распределения у каждого больного. Новая доза гентамицина индивидуализировалась для больного исходя из проведенных расчетов.

Hollingsed et al также использовал фармакокинетику первой дозы в исследовании, опубликованном в 1993 году. Ретроспективно сравнили у 12 больных леченных, используя фармакокинетику первой дозы с 14 больными, у которых был применен метод условного дозирования. Концентрацию в плазме измеряли до и после введения третьей дозы, и удовлетворительные концентрации были найдены и составили для гентамицина: Сmах) — 5-10 мг/л, С min — 0,5-2 мг/л; для амикацина: Cmax — 20-30 мг/л, Сmin — 4 — 8 мг/л. Ошибки в лечении были обнаружены в пяти случаях, находящихся в группе первой дозы. В одном случаи была обнаружена субтерапевтическая Сmax и в четырех случаях субтерапевтическая Сmin концентрация.. В традиционно леченной группе у 13 из 15 больных была установлена субтерапевтическая максимальная концентрация препарата. У этих больных не была достигнута удовлетворительная Сmax концентрация в течение 7-10 дней лечения. Отдельные наблюдения по изучению фармакокинетики амикацина можно найти в работах J.M.Conil (1994), Le Floch R et al. (1995). Показана целесообразность увеличения доз амикацина. У одного из больных концентрации амикацина в плазме составляли 2-19,4 мг/л при суточной дозе 1 г препарата, что дало основание увеличить дозу до 1,5 г для достижения концентраций 2,3- 46,6 мг/л (Le Floch R et al., 1995).

В 1991 году Zaske et al предложил упрощенный режим дозирования аминогликозидов, чтобы помочь клиницистам получать терапевтическую концентрацию после первоначальной дозы гентамицина у больных с нормальной функции почек. Дозы и интервалы дозировок были скоординированы для 4-х возрастных групп: 0-10 , 11-30, 31-60, и старше 60 лет. Результаты метода оказались не так точны, как при определении фармококинетики по первой дозе.

Терапевтический эффект аминогликозидов зависит от их концентрации, что напрямую связано с бактерицидным и постантибиотическим их действием. Применение аминогликозидов с введением суточной дозы однократно для лечения не обожженных больных оказалось высоко эффективным. Hoey LL et al в 1997 году была предпринята попытка введения всей суточной дозы гентамицина 52 больным однократно с проведением фармакокинетических исследований. Показано, что Cmax/min концентрации составили 15.4 /0.03 и 21.6 /0.04 мг/л для 5 и 7 мг/кг ежедневные дозы, соответственно. Среднее время, необходимое для достижения экстраполируемой концентрации 0.1 мг/л составило 15.9 [30.8] часов и 17.0 [30.6] часов для 5 и 7 мг/кг ежедневной дозы, соответственно. У некоторых больных Сmin составляла меньше 1 мг/л спустя 7,5 часов после введения препарата. У других пациентов концентрация препарата никогда не снижалась ниже 0,1 мг/л в течение 24 периода. Авторы наблюдали существенную индивтдуальную изменчивость как Cmax, так и продолжительности аминогликозид-свободного периода. Эти данные предполагают, что многие обожженные не являются кандидатами для однократного введения суточной дозы аминогликозидов. (Hoey LL et al, 1997). M.J. Weinbren (1999) на ограниченном числе пациентов с нормальной функцией печени гарантированной терапевтической концентрации гентамицина достигал при начальной дозе 5 мг/кг, пик плазменной концентрации измерялся через час после введения. Концентрация в плазме затем измерялась приблизительно через 7 часов после введения данной дозы, и если она составляла меньше 1 мг/л, то в дальнейшем можно было вводить гентамицин в дозе 5 мг/кг массы тела. Если еще через 7 часов, концентрация составляет 1мг/л, вводится гентамицин в дозе 5 мг/кг. В случаях, если концентрация больше 1 мг/л, расчетное введение дозы задерживается до тех пор, пока концентрация не снизится до 1 мг/л. Уточнить время повторного введения можно в зависимости от того на сколько концентрация в крови больше 1 мг/л. Этим методом можно быстро достигнуть суточной дозы в интервале между 5 и 15 мг/кг гентамицина.

Для борьбы с госпитальными штаммами метицилинрезистентного золотистого стафилококка у обожженных широко используются такие препараты, как ванкомицин и тейкопланин (T.L.Rice,1992; Stella M. Et al, 1992,J.Steer et al., 1994).

Rybak et al (1990) оценили фармококинетику ванкомицина у 10 ожоговых больных, у 14 наркоманов и у 10 контрольных больных. Площадь ожогов составляла больше 10 % от всей поверхности тела Антибиотикотерапию начинали от 7 до 15 дней со дня получения травмы. Средний криренс креатинина составил 111 +/- 28,3 мг/мин. Криренс ванкомицина были значительно выше у ожоговых больных по сравнению с двумя другими группами. Повышение клиренсов было результатом повышения скорости клубочновой фильтрации и канальцевой секреции. Приемлемая корреляция (r2 = 0,77) отмечена между клиренсами креатинина и ванкомицина. Общая суточная доза ванкомицина в 3-х группах колебалась в пределах 2-6 г/сутки (28,9 — 42,7 мг/кг массы тела), 30 мг/кг было стандартной дозой для не ожоговых больных. По данным этих и ряда других авторов (Garrelts J.C., Peterie J.D., 1988, Brater D.C. et al, 1986) ожоговые больные нуждались в более частых введениях и более высоких дозах препарата.

Бактериальный киллерный эффект ванкомицина не является зависимым от концентрации, а является функцией времени, в течение которого поддерживаются концентрации на уровне приблизительно в четыре раза превышающие минимальную подавляющую концентрацию (МПК). В то же время нет никаких доказательств того, что токсичность препарата соответствует высоким его концентрациям (Moellering R.C., 1994). Исходя из этих положений теоретически ванкомицин лучше вводить в режиме постоянной инфузии. Изучая фармакокинетику ванкомицина вводимого прерывисто в дозе 30 и 35 мг/кг, Conil JW et al. (1994, 1995) пришли к выводу, что препарат быстро элиминирует из плазмы и характер фармакокинетической кривой свидетельствует о том, что в течении суток концентрации его подвержены значительным колебаниям, снижаясь ниже терапевтических. В 1994 г. авторы оценили лечение ванкомицином у 18 больных со средней площадью ожога порядка 40% поверхности тела. Средний возраст и масса больных составляла 44 года и 63,4 кг, соответственно. Данные расчета клиренса не приведены. Больные, у которых была печеночная и почечная недостаточность, были исключены из оценки. Ванкомицин вводили в начальной дозе 35 мг/кг при подтвержденном сепсисе или подтвержденной раневой инфекции. Лечение проводили в комбинации с другими антистафилококковыми препаратами в каждом случае. Концентрация ванкомицина у больных составляла 15 мг/л, однако, на 3-день в 80% случаев она была ниже этого значения. Только у больных старше 58 лет уровень препарата в крови был адекватен. 11 пациентам потребовалось увеличить дозу до 40мг/кг в день, чтобы получить необходимый уровень препарата в крови. Только в 2-х случаях доза ванкомицина была уменьшена. Непрерывное введение ванкомицина переносилась хорошо, осложнений не отмечено. У 4-х больных наблюдалась транзиторное повышение в сыворотке концентрации аланинаминотрансферазы.

Авторы считают, что концентрация ванкомицина в сыворотке должна поддерживаться на уровне больше 4-х МПК возбудителя. Так если МПК чувствительного штамма составляет 4 мг/л, то адекватные концентрации в сыворотке должна быть 16 мг/л. Если даже МПК для большинства стафилококков находилась на уровне 1-2 мг/л, рекомендуемая концентрация препарата в крови должна составлять 15 мг/л, чтобы обеспечивать эффективный уровень препарата в тканях, который обычно должен превышать концентрацию в сыворотке в 6-10 раз (Martin, C. Et al, 1992).

При этом верхним пределом уровня ванкомицина в сывототке крови должна быть концентрация 23 мг/л, так как по данным исследования Wysocky et al (1991) у 7 из 29 больных, получавших ванкомицин наблюдалось снижение клиренса креатинина и повышение уровня креатинина в сыворотке. У этих больных был не только продолжительный курс лечения ванкомицином (больше 20 дней), но и повышение уровня концентрации препарата до 46 +/- 24 мг/л. У других больных с более низкими уровнями концентраций ( 23,4+/-3,8 мг/л) снижения функции почек не наблюдали.

Таким образом, авторы считают целесообразным постоянную инфузию ванкомицина в суточной дозе 40 мг/кг для больных с нормальной функцией почек и младше 60 лет, что доказывается фармакокинетическими исследованиями.

Сравнительное исследование фармакокинетики ванкомицина в режиме постоянной инфузии и дробного внутривенного введения у не обожженных пациентов выполнено James et al в 1996 году. Бактерицидный титр сыворотки, измеряемый в этом исследовании, оставался на уровне превышающим 1: 8 в течении 100% времени при постоянной инфузии ванкомицина и 60 % времени при обычном дозировании, хотя. статистических различий не выявлено.

В одном из исследований последних лет показано, что обширные операции у обожженных, сопровождающиеся кровопотерей и массивной гемотрансфузией не влияли на концентрацию ванкомицина в крови (Cameron DR et al, 1998)

Фармакокинетику тейкопланина у обожженных впервые изучили Potel et al в 1990 году. Исследуемую группу составили 21 обожженный с различной тяжестью травмы. Обоженные больные были разделены на 2 подгруппы: 1-ая подгруппа включала 10 пациентов с площадью ожоговой поверхности 25-30% поверхности тела и 2-ая — 11 пациентов с площалью ожогов около 40% поверхности тела. Обе подгруппы пациентов получали тейкопланин в разовой дозе 10 мг/кг массы тела через 2-3, 8-10 и 15-18 дней после ожога. Криренс креатинина составлял от 20 мл/мин до 160 мл/мин. Минимальная концентрация тейкопланина в сыворотке через 12 часов была меньше 8 мг/л во всех подгруппах. Авторы заключили, что ни площадь пораженной поверхости, ни время после ожога не могут быть использованы в большинстве случаев для назначения соответствующей дозы препарата. Концентрация тейкопланина в сыворотке через 12 часов показала, что введение второй ежедневной дозы требовалось для всех подгрупп. У ожоговых пациентов с высоким клиренса креатинина был рекомендован фармакокинетический мониторинг, чтобы избежать низких значений концентраций препарата в сыворотке.

Steer et al в 1996 году изучали фармакокинетику одной дозы тейкопланина (12мг/кг/день). Тейкопланин вводился в течении 48 часов допущенным к исследованию 12-и взрослым обожженным и 2-м детям. Средняя площадь ожогов составляла 30% поверхности тела (от 15 до 60%) у взрослых и 15% (10-30%) у детей, соответственно. Размеры клиренса креатинина, полученные при проведении расчётов не указаны, но размеры клиренса тейкопланина были значительно выше (в кг массы тела) у детей, чем у взрослых. Концентрация тейкопланина в сыворотке > 4мг/л поддеживалогсь в течении 24 часов после единственного введения одной дозы. Были отмечены значительные индивидуальные изменения концентраций препарата. Никакой существенной корреляции между возрастом пациента, площадью ожога в %, концентрацией креатинина в сыворотке и концентрацией тейкопланина у взрослых отмечено не было. Авторы заключили, что разовая доза 12 мг/кг/сутки достаточна для создания адекватной концентрации в сыворотке больных в течение 24 часов.

Lesne-Hulin et al (1997) сообщили о единственном случае лечения тейкопланином 19-летнего молодого человека, весом в 60 кг и с ожогами 60% поверхности тела, половина из которых были 4-ой степени. Через 10 дней после его госпитализации выделение MRSA из 2-х кожных биопсий и центрального венозного катетера побудили начать антибиотикотерапию тейкопланином и фузидатом натрия. Тейкопланин вводился в дозе 12 мг/кг каждые 12 часов первые 24 часа. Потом перешли на 12 мг/кг/день. Минимальная концентрация на 5-й день терапии составила 8 мг/л. Поэтому дозировка тейкопланина была увеличена до 15 мг/кг, а затем и до 20 мг/кг и минимальный уровень концентрации на 8 день составил 9,6 мг/л, а на 15 день — 8,9 мг/л. Уровень клиренса креатинина на 16 день поднялся до 240 мл/мин.

Как в исследовании Potel et al , так и в исследовании Steer et al указывается на значительные индивидуальные колебания уровней тейкопланина у обожженных и необходимости фармакокинетического мониторинга. Potel et al предположили это для ожоговых пациеннтов с клиренсом креатинина выше 140 мл/мин, а Steer et al — для детей и взрослых просто в высоким клиренсом креатинина. Однако у исследователей имеются разногласия по поводу дозировки: так Steer et al считают дозу 12 мг/кг адекватной, правда, почти полностью исключая из исследования больных в острой фазе. Potel et al изучали пациентов в острой и гиперметаболической стадии и обнаружили, что доза в 10 мг/кг была не адекватна, но эта же доза была также недостаточной в группе контроля, у здоровых лиц. Несоответствие по дозировкам зависит от того, какая минимальная концентрация признается адекватной. Steer et al выбрал 24-х часовую минимальную концентрацию 4 мг/л, доказывая что 90% штамов S aureus подавляются тейкопланином в дозе 0,2-3,1 мг/л. Целевая 24-х часовая концентрация в исследовании Potel et al составила 8мг/л, хотя была предложена концнентрация и в 10мг/л. В сообщениях от Lesne-Hulin et al целевая концентрация была 12-15мг/л. Wilson and Grunenberg (1997) рекомендовали минимальную концентрацию в 15мг/л тейкопланина в отношении стафилококковай инфекции, за исключением эндокардита, где предлагали для использования дозу в 20мг/л. Данные, полученные в двух исследованиях (Steer et al и Potel et al) не позволили им рекомендовать поддерживающую дозу, как это рекомендовано для лечения не ожоговых больных. Обычно назначают 3 дозы в течении первоначальных 48 часов лечения, а потом поддерживающие, предполагая создание высоких уровней. По-видимому назначение тейкопланина должно осуществляться только под контролем показателей фармакокинетики, а оптимизация их будет возможна только после сравнительного анализа фармакокинетических параметров с клинической эффективностью.

По мнению M.J. Weinbren (1999) было бы благоразумнее вводить тейкопланин в первоначальной дозе 12/кг/день ожоговым больным и мониторировать уровни, в надежде, что более высокие дозы будут сопровождаться у пациентов ростом клиренса препарата. Рекомендуемая минимальная концентрация в сыворотке 15мг/л.

Ограничены в литературе сведения о фармакокинетике полусинтетических пенициллинов, большинства цефалоспоринов, мало данных по кинетике фторхинолонов и карбапенемов, тогда как эти препараты по своим фармакологическим свойствам, эффективности и безопасности должны быть оптимальны для лечения обожженных, а для разработки схем рациональной антибиотикотерапии необходимо использование определения концентраций препарата в крови и минимальных подавляющих концентраций (МПК) (С.М.Навашин, П.С.Навашин, 1993).

Adam et al (1989) изучали фармакокинетику обоих компонентов (5,2 г на 2-3 введения) тикарциллина/клавуланата у 15 больных, из которых у 7 были ожоги площадью 22-58% поверхности тела, а у 8 — 3-5 % поверхности тела. Время первого введения препарарата после ожога или клиренс креатинина не регистрировались. Результаты сравнивались с таковыми у здоровых добровольцев.

Широкие индивидуальные изменения фармакокинетики были отмечены у больных обеих групп. Объём распределения и период полувыведения обоих компонентов препарата возрастали у обожженных, но в большей степени для клавуланат, общий клиренс возрастал также для обоих компонентов. Авторы отметили, что несмотря на предельное увеличение периода полувыведения тикарциллина и клавуланата , не было никаких данных о его накоплении и, в связи с тяжестью ожоговой инфекции, авторы рекомендовали применять препарат в наиболее высоких дозах. По сравнению с здоровыми добровольцами, концентрации, наблюдаемые у ожоговых больных, были идентичными, но с тенденцией к снижению. Так через один час средняя концентрация тикарциллина у необожённых была 200 мг/л, а у обожённых — 50мг/л, через 5 часов концентрации были 20мг/л и 4мг/л, соответственно. Однако концентрации у обожённых колебалась от 1 до 200 мг/л через 1 час и от 1 до 50мг/л через 4 часа после введения. Некоторые больные имели в крови субтерапевтические концентрации препарата.

Walstad et al (1988) изучали фармакокинетику цефтазидима у 8 ожоговых больных. Площадь ожогов колебалась от 20 до 80% поверхности тела. Средний уровень креатинина был 108 мл/мин (в диапазоне 64-156 мл/мин). Исключая одного пациента, который поступил через 21 день после получения термического поражения, средний период времени от получения травмы до введения цефтазидима составил 3,5 дня. Фармакокинетика цефтазидима у ожоговых больных значительно отличалась от фармакокинетики у пациентов других групп, хотя и отмечались существенные индивидуальные изменения. Отмечен рост объёма распределения препарата, изменение периода полувыведения. Эти изменения меняли режим дозирования цефтазидима.

В исследовании Lenguas F. Et al (1991) изучалась фармакокинетика цефтазидима и МПК для этого препарата. M.I.C50 был очень низок (<1 мкг/мл) для Staphyloccocus, E. coli иProleus, низкий (<4 мкг/мл) для Pseudomonas, и средний (<16 мкг/мл) для группы K.E.S. M.I.C90 был высоким (128 и 64 мкг/мл, соответственно) для Staphylococcus и Pseudomonas, средним (<16 мкг/мл) для K.E.S., низким (<8 мкг/мл ) для E. coli и ProteusМаксимальный уровень в плазме больных цефтазидима был 4 mcg /ml у 8 из 9 больных и 10 мкг/мл у 1. Минимальная концентрация препарата была ниже 2 мкг/мл, неопределяема микробиологическим методом. Авторы делают вывод, что цефтазидим может использоваться, но при фармакокинетическом подборе дозировки

В исследовании Rio et al (1994) сравнивали концентрацию цефтазидима в сыворотке у здоровых субъектов и у серьёзно обожжённых пациентов в течение непрерывной инфузии. Каждая группа была подразделена на подгруппы в зависимости от суточной дозы препарата (цефтазидим 4 и 6 г/день путём непрерывных инфузий). Всего было оценено 6 больных (по 3 пациента в каждой группе). Клиренс креатинина колебался в пределах от 85 до 142 мл/мин, однако время от получения ожога было не одинаково, при этом сроки не указаны. Концентрации препарата в сыворотке у обожённых больных были на 18-43% ниже, чем у здоровых субъектов. Авторы предполагают, что длительные инъекции цефтазидима в дозе 6 г/день вполне достаточны для лечения тяжёлых инфекций у ожоговых больных.

Нельзя не упомянуть экспериментальную работу, касающуюся фармакокинетики цефоперазона при альтернативном пути его введения. При инъекциях цефоперазона под струп обожженных кроликов концентрация его в плазме была в 2 раза ниже, чем при в/в введении, но Сmax значительно выше в подструпном пространстве, так же, как и Т1|2, при этом концентрации превышали МПК на протяжении 24-36 часов (Han F et al, 1995).

В 2000 г. опубликована работа E.Sampol et al, которые изучали фармакокинетику цефепима при его применении у 6 обожженных в дозе 2 г дважды в день. Использовалась двухкамерная модель. В 1 день Т ? была 2,45 +/- 0,56 ч, объем распределения — 0,36+/- 0,1 л/кг, общий клиренс — 152 +/- 25,2 мл/мин, AUC — 217 +/- 34 мг*ч/л. Смакс. цефепима в 1 день составляла от 89 до 146 мг/л, в 3-й — от 71,5 до 243 мг/л, через 12 часов после введения концентрация составила 2,1 +/- 1,1 мг/л в 1 день и 2,4 +/- 0,95 мг/л на 3 день. Авторы не обнаружили разницы в фармакокинетических параметрах в 1 и 3 день, фармакокинетика существенно не отличалась от таковой у добровольцев по данным литературы. Показано хорошее проникновение цефепима в обожженную кожу (33 +/- 41,6 мг/г, с разбросом от 9 до 115 мг/г).

В последние годы увеличивается частота использования карбапенемов у ожоговых больных. M.J. Weinbren (1999)связывает это с появлением в ожоговых стационарах такого патогенного возбудителя, как Acinetobacter spp.

Первым препаратом этой группы был имипенем. Boucher et al изучали фармакокинетику имипенема у 11 ожоговых больных с площадью ожога от 13 до 82% поверхности тела. Время введения антибиотика колебалось от 7 до 25 дней от получения травмы и значения клиренса креатинина колебались в пределах от 17 до 218 мл/мин. В целом не один фармакокинетический параметр значительно не отличался от предварительных данных, собранных от здоровых добровольцев (Р>0.005). Однако, была отмечена существенная индивидуальная изменчивость. Так период полувыведения препарата у здоровых составлял 0.93-0.09 часа, а у обожённых — 1.12-0.44 часа. Клиренс имипенема был значительно связан с клиренсом креатинина. В заключении авторы сделали вывод, что регуляция доз и интервалов между введениями могут быть необходимы у тех обожённых, у которых при проведении расчётов наблюдались излишне высокие или слишком низкие уровни клиренса креатинина.

Клинического опыта применения другого препарата этой группы — меропенема у ожоговых больных немного, однако, исследования по его применению у необожённых пациентов свидетельствуют, что его фармакокинетика подобна имипенему. Изучено проникновение меропинема в обожженнеую кожу крыс (Yochida T. Et al., 1992).. Крысам наносили ожог III степени спины 800 водой и вводили 20 мг/кг меропенема в/в. Через 15 мин после инъекции концентрация в плазме, обожженной коже и жидкости ожогового пузыря составила, соответственно, 7,07мкг/мл, 1,43 мкг/г и 5,99 мкг/мл. Эти концентрации были выше, чем у необожженных животных в нормальной коже и плазме и значительно дольше держались (Yochida T. Et al., 1993)..У 5 обожженных изучалась концентрация меропинема после инфузии 0,5 г препарата в течении 30 мин. Сmax в плазме — 56,5 мкг/мл в конце инфузии, в обожженной коже через 60 мин после инфезии Сmax — 8,05 мкг/г (Yochida T. Et al., 1992). В работе не указан метод местного лечения и определения концентраций, однако экспериментальные данные свидетельствуют о проникновении препаратов в обожженную кожу.

В 1993 году Yoshida et al рассмотрели фармакокинетику меропенема у 5 больных, включая 2 обожённых. При дозе 1г в/в, через час после введения концентрация в сыворотке обожженных была 20 и 25мг/л. Нет данных ни о площади ожога, ни клиренсе креатинина, ни возрасте пациентов, ни о дате получения травмы. M.J. Weinbren (1999) исследовал уровень меропенема у 1 пациента, 13-летнего мальчика, весом 50кг. При дозе меропенема 1г каждые 8 часов (60мг/кг/день, то есть в 1,5 раза больше рекомендуемой стандартной дозы) концентрация в сыворотке через 1 час после введения составила 8,8мг/л, а Cmin<1мг/л. Эта концентрация оказалась намного ниже наблюдаемой у здоровых.

Препараты группы фторхинолонов широко вошли в клиническую практику, в том числе и в практику комбустиологии. В то же время исследования по фармакокинетике фторхинолонов у обожженных представлены незначительным количеством публикаций, касающихся только одного препарата этой группы — ципрофлоксацина.

Первое исследование выполнено Metz et al в 1989 году. Авторы изучали и сравнивали фармакокинетику ципрофлоксацина у 5 ожоговых больных с данными 12 здоровых добровольцев. Площадь ожога колебалась от 19 до 22 %, лечение было начато через 3-5 дней после получения ожоговой травмы. Данные клиренса креатинина не приведены. Ципрофлоксацин в дозе 200 мг вводился каждые 12 часов путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Фармакокинетические исследования выполнялись после введения первой дозы препарата и на 5 сутки лечения. Общий клиренс ципрофлоксацина возрастал после повторного введения у ожоговых больных, но снижался в группе волонтеров. Возрастание почечного клиренса принималась в расчет при повышение общего клиренса у ожоговых больных. Почечный клиренс волонтеров на 1-й и 5-й день от начала терапии был 16 л/час и 14 л/час, в то время как, у обоженных он составил 17 л/час и 26,5 л/час, соответственно. Авторы сделали вывод, что изменения фармакокинетики ципрофлоксацина не могут играть большой роли и требовать увеличение дозы. В более позднем исследовании оценивали фармакокинетику внутривенного введения ципрофлоксацина у ожоговых больных (Garrelts et al., 1996) В этом исследовании принимали участие больные с площадью ожогов порядка 35 % поверхности тела, средним значением клиренса креатинина 125 мл/мин (от 74 до168 мл/мин) и средним временем от получения ожогов 8 дней (от 4 до12 дней). В сревнении с другими группами больных среднее значение клиренса ципрофлоксацина было больше (29,1 против 17 л/час) и средний период полувыведения снижался (4,5 против 6,5 ч). Авторы отметили большую степень вариабельности исследуемых показателей, что делает выбор стандартной дозы препарата сложным. Хорошая корреляция найдена между клиренсом ципрофлоксацина и клиренсом креатинина (r = 0,85). Garrelts et al считают , что ожоговые больные являются хорошими кандидатами для индивидуализации дозирования ципрофлоксацина. Такая индивидуализация была предложена Forest et al. В 1993 году. Эта группа авторов изучала фармакокинетику внутривенно вводимого ципрофлоксацина у 74 больных без ожогов, которым вводился препарат в дозе от 200 мг каждые 12 часов до 400мг каждые 8 часов. Фамококинетические параметры анализировались в соответствии с клиническим исходом, МПК и микробиологической эрадиаций инфекционного агента. Была найдена выраженная связь между результатом лечения и площадью под кривой времени подавления роста (area under the inhibitory time curve (AUIC)). AUIC — это время под кривой концентрации (24 часов) разделенное МПК (AUC0-24/MIC), выраженная в SIT -1 (inverse serum inhiditory titre integrated over time), инвертированном сывороточном титре подавления интегрированным во времени. При АUIC < 125 SIT -1 предсказывалась клиническая и микробиологическая неудача (Р = 0,002). Вариабельность SIT -1 от 125 может наблюдаться при вариабельности фармакокинетики ципрофлоксацина у больных и МПК возбудителя. Был разработан алгоритм дозирования, при котором SIT -1 мог достигнуть 125, основанный на предполагаемом значении МПК инфекционного агента, клиренса креатинина, массы тела. Большинство режимов дозирования для ситуации, где МПК составило 0, 25 мг/л потребовало доз цопрофлоксацина, превышающих 1200 мг/в день для достижения AUIC < 125 SIT -1 Для очень чувствительных микроорганизмов доза ципрофлоксацина (ЦП) не может быть проблематичной. Трудности возникают для таких микроорганизмов, как Ps. Aeruginose , которые часто имеют МПК больше 0,5 мг/л. Для микроорганизмов для которых МПК = 0, 25 мг/л Forest et al предложили дозу в 1200 мг ЦП в день. В тоже время, по их данным, хорошо переносимой дозой может быть 800мг ЦП в день. Для возбудителя с МПК с > 0,25 мг/л или для пациента с повышенным уровнем креатинина требуется доза выше, чем 1200мг в день. Как альтернатива возрастанию дозы выше 1200 мг в день может добавляться 2-й агент для использования в комбинации, имеются данные, показывающие значительное превосходство комбинации уреидопенициллинов с ЦП.

По мнению M.J. Weinbren (1999) Грам-отрицательные микроорганизмы, которые наиболее часто инфицируют ожоговые раны, такие как P.aeruginosa и Acinetobacter spp с текущем МПК 0,1 — 1 мг/л и высокая доля ожоговых больных с большим уровнем лекарственного клиренса, могут потребовать введения ЦП в дозе 1200 мг в день и возможно в комбинации с другим препаратом. Такие высокие дозы могут не требоваться для лечения инфекций вызванных чувствительными микроорганизмами, или у пациентов с нормальным лекарственным клиренсом.

В одном из последних, опубликованных исследований изучена фармакокинетика ципрофлоксацина при в/в введении по 600 мг 2 раза в день у 20 обожженных со средней площадью ожогов 3 степени 31,8 + 14,5% п.т. Уровни ЦФ в плазме и моче измерены с помощью жидкостной хроматографии. Концентрация в плазме, измеренная на 3 день была выше МПК для микроорганизмов, ответственных за инфекцию, составляя 2,0 + 1,2 мг/мл-1 при Сmax- 9,9 + 3,4 мг/мл-1. AUC/MIC составила 125 SIT-1 (где SIT — serum inhibitory titer), что строго коррелировало с клиническим ответом и временем эрадикации бактерий у 11 больных с МПК более 0,5 мг/мл-1. Имелось статистическое различие между Сmin и AUC в 1 и 3 день. В отличие от здоровых был ниже клиренс ЦФ. (A. Lesne-Hulin et al., 1999). В России наибольший изучение фармакокинетики препаратов группы фторхинолонов у обожженных на протяжении почти 10 лет проводится в ожоговом центре Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН (М.Г.Крутиков, А.Э.Бобровников, 1998)

Большинство приведенных исследований имели научную цель. Однако, есть клиники, в которых фармакокинетические исследования и определение МПК проводятся в качестве рутинного обследования при назначении системной антибактериальной терапии тяжелообожженным (Le Floch R et al., 1995). В статье этих авторов рассматриваются 16 случаев септицемии, вызванной штаммами P.aeryginosa серотипа 011. Приводятся данные МПК и фармакокинетические параметры у трех больных. МПК P.aeryginosa составляло 8 мг/л для цефтазидима и азтреонами. В целом, концентрации препаратов в крови существенно отличались от таковых у не обожженных больных, что дало основание сделать выводы о необходимости индивидуального определения фармакокинетических параметров для подбора доз, дающих концентрацию в крови выше МПК в 4 раза, что, по мнению авторов, является оптимальным. Правда еще в 1978 году D.R.Haburchak и B.A.Pruitt. предложили подход к антибиотикотерапии у обожженных, основанный на фармакокинетических исследованиях. Антибиотики в лечении сепсиса обожженных эффективны при концентрации в плазме выше МИК. Известно, что токсичность лекарств может быть связана как с пиковой концентрацией так и с постоянным введением. Постоянное введение у обожженных затруднено, т.к. требуется еще парэнтеральное питание, введение других жидкостей, поэтому тозы коррегируются при изучении концентраций в крови. Это особено важно у обожженных у которых происходит перераспределений жидкостей. Потери через рану, нарушение функций почек, что может изменить дозирование и сделать номограммы чрезвычайно ненадежными для большинства антибиотиков. Концентрации в плазме определяются перед и после 1-часовой инфузии антибиотика. Используются биологический и радиоиммунный способы. Первый легче, но и длительней (4-8 часов) и ошибка 10%, второй точнее и быстрее (2 часа), может определять 1 препарат из многих, но дороже и требует радиоактивных материалов, т.к. используются киты.

Далее авторы описывают свою методику: «Так как. стандартные дозы субоптимальны для обожженных мы начинаем давать немного повышенную дозу с ранним измерением концентраций. У взрослых пациентов с нормальной функцией почек используется 200% поддерживающей дозы с последующим введением 150% следующей поддерживающей дозы в стандартные интервалы. Концентрации изучаем на следующий день для корректировки терапии. Если концентрация субоптимальна доза увеличивается на 25-75% с тем же интервалом, если концентрация токсична, снижаем на 30%. При концентрациях ниже 0,5 МПК сокращаем интервалы между введениями. После каждого изменения определяем концентрации. Все это оптимизирует терапию и уменьшает побочные эффекты».

Аваскулярность глубоких ожогов создала представление о бесперспективности использования системных антибиотиков для борьбы с инфекцией в ожоговой ране, так как считалось, что они не способны проникать к очагу инфекции (Baxter C.R.et all, 1973, Haburchak D.R.et all, 1978, McManus W.F.et all, 1980, Monafo W.W.et all, 1978, Moncrief J.A., 1979, Order S.E.et all, 1965, Robson M.C.et all., 1974, Shuc J.M.. 1972). Ряд исследований, однако, показал, что некоторые антибиотики в высоких концентрациях обнаруживаются в ожоговом струпе. Ristuccia A.M. в 1982 г обнаружил, что системно примененный гентамицин проникает в ожоговый струп в измеримых количествах. Концентрации были ниже, чем в плазме, но достаточны для подавления роста микроорганизмов. Гентамицин после повторных введений накапливался в струпе, найдена корреляция между концентрацией гентамицина в сыворотке и струпе. Подобное наблюдение описано Polk R.E.et all в 1983 г., для гентамицина и тобрамицина. Эти агенты, как показано в исследовании пенетрировали в струп и оказывали эффект на его микробиологию. Авторы предположили, что механизм проникновения аминогликозидов в струп связан с пассивной диффузией.

В последнее десятилетие экспериментально доказано проникновение в ожоговый струп цефалоспоринов (M.Satoh et all., 1994; K.Takuma, 1994). В эксперименте был показан механизм проникновения цефалоспоринов в ткани ожогового струпа, заключающийся в конвекции с последующей концентрацией на поверхности струпа за счет испарения (K.Takuma, 1994). Таким образом была подтверждена теория Polk R.E.et all, которые в 1983 г. считали возможным механизмом проникновения аминогликозидов в струп испарение, что может быть доказано, по их мнению, большей концентрацией препарата на поверхности струпа, чем в самом струпе.

Методом жидкостной хроматографии изучена концентрация офлоксацина в рубцах, грануляционной ткани, необожженной коже и в плазме. Концентрации в рубце составили 1450.0 + 1011.3 нг/г, в грануляционной ткани — 1798.6 + 1125.5 нг/г, в необожженной коже- 1092.8 + 593.3 нг/г, в плазме — 1525.5 + 1002.7 нг/г (Sawada Y. et al.,1993).

Резюмируя приведенные данные, следует отметить, что, не смотря на появление первой работы Zaske et al в 1976 году, описывающей измененную фармакокинетику гентамицина у обожженных, количество последующих исследований крайне незначительно. За истекшие 26 лет нами выявлено всего 45 публикаций, относящихся к фармакокинетическим исследованиям в комбустиологической клинике. Большинство из них посвящено исследованиям фармакокинетики аминогликозидов и ванкомицина, препаратов, обладающих нефротоксическим действием и, безусловно, требующих при их назначении фармакокинетического контроля. Что касается исследований препаратов других групп, то сведения о них единичны и часто противоречивы. В одних работах делается вывод о необходимости изменения режимов дозирования и увеличении доз, в других приводятся данные об адекватности стандартных доз препаратов. Обращает на себя внимание незначительное количество наблюдений в большинстве исследований, отсутствие какой бы-то ни было стандартизации рассматриваемых групп больных. В то же время, большинство исследователей не обнаружили коррелятивной связи изменений фармакокинетических параметров у обожженных с какими бы то ни было переменными, включая возраст, тяжесть травмы, сроки после травмы и т.д. Единственным параметром коррелирующим по данным ряда авторов с клиренсом креатинина был клиренс препаратов. Лишь единичные работы соотносят фармакокинетические исследования с клинико-бактериологической эффективностью антибактериальной терапии. В большинстве исследований сделан вывод о необходимости индивидуализации режимов дозирования антибактериальных препаратов у обожженных.

Всего пять работ, из которых 2 экспериментальные, посвящено проникновению современных антибактериальных препаратов в ожоговую рану. В то время как подобные исследования важны для понимания целесообразности использования системных антибактериальных препаратов с целью профилактики и лечения раневой инфекции у обожженных.

Таким образом, вопрос о фармакокинетических исследованиях в практике лечения ожогов остается открытым и требует дальнейших долгосрочных и комплексных исследований.

Список литературы

1. Кузнецова А.И., Золотаревский В.Я. Всасывание, распределение и выведение пенициллина при ожоговом шоке в эксперименте. В кн. Ожоги, патогенез, клиника и лечение. Л., 1965, 161-163.
2. Минкова Г.Л. Некоторые вопросы антибиотикотерапии обожженных. Диссерт. Канд.мед.наук Москва, 1969, 206 стр.
3. Навашин С.М.,Навашин П.С. Фармакокинетические показатели антибиотиков и их значение при разработке схем антибактериальной терапии, прогнозе эффективности. Антибиотики и химиотерапия 1993,38,10-11,26-34
4. Орлов А.Н Об эффективности бициллина для профилактики инфекции у больных с термическими ожогами. В кн. Антибиотики, их свойста и применение в медицине. Л., 1958, 248-251
5. Орлов А.Н. Значение антибиотиков при лечении термических ожогов. Диссерт. Канд.мед.наук, 1958
6. Орлов А.Н. О распределении пенициллина в организме обожженных. Военно-медицинский журнал, 1959, 1, 74-77.
7. Brater, D. C., Bawdon, R. E., Anderson, S. A,, Purdue, G. F., Hunt, J. L. (1986). Vancomycin elimination in patients with bum injury. Clinical Pharmacology and Therapeutics 39, 631
8. Garrelts, J. C., Peterie, J. D. (1988). Altered vancomycin dose vs. serum concentration relationship in bums patients. Clinical Pharmacology and Therapeutics 44, 9-13.
9. Metz, R., Weber, G., Sorgel, F., Labisch, C. (1989). Pharmacokinetics ofciprofloxacin in patients with bum injuries. Reviews of Infectious Diseases 11 Suppl. 5., SI 012-3.
10. Zaske, D. E., Chin, Т., Kohls, P. R, Solem, L. D. & Strate, R. G. (1991). Initial dosage regimens of gentamicin in patients with bums. Journal of Bum Care and Rehabilitation 12, 47- 50.
11. A. Lesne-Hulin (1), P. Bourget (3), F. Ravat (2), C. Goudin (3), J. Latarjet (2) Clinical pharmacokinetics of ciprofloxacin in patients with major burns European Journal of Clinical Pharmacology Volume 55 Issue 7 (1999) pp 515-519
12. Adam, D., Zeilner, P. R., Koeppe, P. & Wesch, R. (1989). Pharmacokinetics of ticarcillin/clavulanate in severely burned patients. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 24, Suppl. B, 121-30. [Medline]
13. Baxter C.R., Currery P.W., Mrvin J.A. The control of burn wound sepsis by the use of cuantitative bacteriologic studies and subeschar clysis antibiotics. Surg.Clin.North Am.,1973, 53, 1504.
14. Boucher, B. A., Hickerson, W. L., Kuhl, D. A., Bombassaro, A. M. & Jaresko, G. S. (1990). Imipenem pharmacokinetics in patients with bums. Clinical Pharmacology and Therapeutics 48, 131-7.
15. Boucher, B. A., Kuhl, D. A. & Hickerson, W. L. (1992). Pharmacokinetics of systemically administered antibiotics in patients with thermal injury. Clinical Infectious Diseases 14, 458-63
16. Cameron DR, Muller MJ, Faoagali J. Burn wound excision and massive blood transfusion did not affect perioperative vancomycin levels. Burns 1998 Aug;24(5):475-7
17. Conil J.M., Favarel H., Laguerre J. et all. Amikacin in a single daily dose in the severely burned paatients. Abstr. Vol. 9th Congr. of the Intern.Soc.for Burn Injuries 1994, p. 500
18. Conil JW, Favarel R, Laguerre 1, Marty N., Brouchet A., Chabanon W, Bodnar M., Roug6 R, Virenque Ch., Micheau Ph., Chavoin JR, Costagliola M. Utilisation De La Vancomycine Chez Le Grand Brule: Posologies Necessaires Lors D’une Administration Continue Ann. Medit. Burns Club — Vol. VI11 — N. 2 — June 1995
19. Conil, J. M., Favarel, H., Laguerre, J., Brouchet, A., Chabanon, G., Cazal, L. etal. (1994). Vancomycin: continuous administration in severely burned patients. Presse Medicate 23,1554-8
20. Dacso C.C., Luterman A., Curreri P.W. Systemic antibiotic treatment in burned patients. Surg. Clin. N. Amer. 1987,67,2,57-58 Zaske, D. E., Sawchuk, R. J., Gerding, D. N. & Strate, R. G. (1976). Increased dosage requirements of gentamicin in bum patients. Journal of Trauma 6, 824-8.
21. Dobrovsky N., Malek P., Zastava V., Zak P. Tetracycline antibiotics in the study of burns/\. Antibiotics. London, Prague, 1966, 338-340.
22. Forrest, A., Ballow, С. H., Nix, D. E., Birmingham, M. C. & Schentag, J. J. (1993). Development of a population pharmacokinetic model and optimal sampling strategies for intravenous ciprofloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 37, 1065-72. [Abstract]
23. Garrelts, J. С., Jost, G., Kowalsky, S. F., Krol, G. J. & Lettieri, J. T. (1996). Ciprofloxacin pharmacokinetics in bum patients. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 40,1153-6. [Abstract]
24. Haburchak D.R., Pruitt B.A. Use of systemic antibiotics in the burned patients. Surg.Clin.North Am., 1978, 58, 6, 1119 — 1131.
25. Han F, Chen B, Fang J. Experimental studies on the pharmacokinetics of cefoperazone (CPZ) injection under burn eschar. Zhonghua Zheng Xing Shao Shang Wai Ke Za Zhi 1995 May;11(3):212-5
26. Hoey LL, Tschida SJ, Rotschafer JC, Guay DR, Vance-Bryan K. Wide variation in single, daily-dose aminoglycoside pharmacokinetics in patients with burn injuries. J Burn Care Rehabil 1997 Mar-Apr;18(2):116-24
27. Hollingsed, Т. С., Нагрет, D. J., Jennings, P., Morris, S. E., Saffle, J. R. (1993). Aminoglycoside dosing in bum patients using first-dose pharmacokinetics. Jfmrnal of Trauma 35, 394-8.
28. Jaehde, U., Sorgel, F. (1995). Clinical pharmacokinetics in patients with bums. Clinical Pharmacokine 29, 15-28.
29. James, J, K., Palmer, S. M., Levine, D. P., Rybak, M. J. (1996). Comparison of conventional dosing versus continuous-infusion vancomycin therapy for patients with suspected or documented Gram-positive infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 40, 696-700. [Abstract]
30. Le Floch R, Richard P., Fourret R, Pannier W, Potel G., Fleury W, Richet K Prise En Charge Multidisciplinaire D’une Epidemie A Pseudomonas Aeruginosa Multiresistant Dans Le Service Des Brules De Nantes Ann. Medit. Burns Club — vol. VIII — n. 2 — June 1995
31. Lenguas F., Herruzo R., Pintado R., Denia R., Mariscal F., Silva MJ. Evaluation Of Empirical Antibiotic Treatment In Sepsis In The Burn Patient With Ceptazidime-Aminoglycoside Association Annals of the MBC — vol. 4 — n’ 4 — December 1991
32. Lesne Hulin, A., Bourget, Р., Le Bever, H., Ainaud, P. & Carsin, H. (1997). Monitoring of teicoplanin in a major burn patient. Annales Francoises d’Anesthesie et de Reanimation 16, 374-7.[Medlme].
33. Loirat P, Rohan J, Baillet A, Beaufils F, David R, Chapman A. Increased glomerular filtration rate in patients with major burns and its effect on the pharmacokinetics of tobramycin. N Engl J Med 1978 Oct 26;299(17):915-9
34. Malek P., Kole J., Zak P., Zastava V. New aspects of Tetracycline analogues distributia and fixing in pathologically changed tisue. Chemotherapia, 1962, V, 3-4, 369-376.
35. Martin, C., Perrin, G. & Denis, J. P. (1992). Choix d’une antibiotherapie pour le traitment d’une infection a staphylocoque. In Antibiotherapie en Reanimation et Chirurgie, (Martin, С. & Gouin, F., Eds), pp. 367-7. Araette.
36. McManus W.F., Mason A.D., Pruitt B.A. Subeschar antibiotic infusion in the treatment of burn wound infection. J.Trauma, 1980, 20, 1021.
37. Moellering, R. C. (1994). Monitoring serum vancomycin levels: climbing the mountain because it is there? Clinical Infectious Diseases 18, 544-6. [Medline]
38. Monafo W.W., Qyrazian V.H. Topical therapy. Symposium on burns. Surg.Clin.North Am.1978, 58, 1157
39. Moncrief J.A. Burns II, initial management. JAMA, 1979, 242, 179
40. Order S.E., Mason A.D., Walker H.L.et all. Vascular destructive effects of thermal injury and its relationship to burn wound sepsis. J.Trauma, 1965, 5, 62
41. Polk R.E., Mayhall C.G., Smith J et al. Gentamicine and tobramycine penetration into burn eschar. Pharmacokinetics and microbiological effects. Arch.Surgery, 1983, 118, 295-302
42. Potel, G., Moutet, J., Bemareggi, A., Le Normand, Y., Meigner, M. & Baron, D. (1990). Pharmacocinetics of teicoplanin in bum patients. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 22, Suppl. 72, 29-34.
43. Rice T.L. Simplified dosing and monitoring of Vancomycin for the burn care clinician. Burns. 1992,18, 355-361
44. Rio Y., Leroy F., Humbert G., Didion, J., Jurin, F. (1994). Comparative ceftazidime serum concentrations during continuous infusion in healthy subjects and severe bum patients. In Programme and Abstracts of the Thirty-Fourth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Orlando, FL, 1994. Abstract A13, p. 16. American Society for Microbiology, Washington, DC.
45. Ristuccia A.M., Gayle W.E., Wasserman A.J.et all. Penetration of gentamicin into burn wounds. J.Trauma, 1982, 22, 944-949
46. Robson M.C., Edstrom L.E., Krizek T.J.et all. The eficacy of sistemic antibiotics in the treatment of granulating wounds J.Surg.Res, 1974, 16, 299
47. Rybak, M. J., Albrecht, L. M., Berman, J. R, Warbasse, L. H. & Svensson, C. K, (1990). Vancomycin pharmacoldnetics in bum patients and intravenous drug abusers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 34, 792-5. [Medline]
48. Sampol E., Jacquet A., Viggiano M. et al. Plasma, urine and skin pharmacokinetics of cefepime in burns patients. J.of Antimicrobial Chemotherapy, 2000, 46, 315-317
49. Satoh M., Hachiya S., Takuma K. et all. Prominent effects of a novel antipseudomonal cephalosporin, Cefclidin on full-tickness burn wound sepsis: prevention of pseudomonas infection and penetration into the eschar in rats. Abstr.Vol. 9th Congr. of the Intern. Soc. for Burn Injuries 1994, p. 242
50. Sawada Y., Ohkubo T., Kudo M., Sugawara K. Concentration Of Orally Administered Antimicrobial Agent In Burn Scar Tissue, Granulation Tissue, Normal Skin And Serum Burns, 19: 529-30, 1993.
51. Sawchuk R.J., Rector T.S. Drug kinetics in burn patients. Clin.Pharmacokinetics, 1980, 5, 548.
52. Sawchuc R.J., Zaske D.E. Pharmacokinetics of dosing regimens which utilize mulitple intravenous infusions: Gentamicin in burned patients. J. Pharmacokinet. Biopharm., 1976, 4, 183
53. Shuc J.M.. Infection control in burns. Topical and systemic. Surg.Clin.North Am.,1972, 52, 1425
54. Steer J., Papini R., Wilson A.P.R. et all. Pharmacocinetics of a single dose of teicoplanin in burn patients. Abstr.Vol.9th Congr. of the Intern.Soc.for Burn Injuries 1994, p.159
55. Steer, J. A., Papini, R. P. G., Wilson, A. P. R., Dhillon, S., Hickens, M. F., McGrouther, D. A. et al. (1996). Pharmacocinetics of a single dose of teicoplanin in bum patients. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 37, 545-53.
56. Stella M., Eandi M., Della Pepa C. et al.: Farmacocinetica di Vancomicina nel grande ustionato. Atti I Congr. Italo-Francese sulle Ustioni, 1992, p. 149.
57. Takuma K., Aikawa N., Shinozawa Y. et all. Mechanism of the penetration of intravenously administered antibiotics into burn eschar. Abstr.Vol. 9th Congr. of the Intern.Soc. for Burn Injuries 1994, p. 243
58. Walstad, R. A., Aanderud, L. & Thurmann-Nielsen, E. (1988). Pharmacokinetics and tissue concentrations of ceftazidime in bum patients. European Journal of Clinical Pharmacology 35,543-9. [Medline]
59. Weinbren, M. J. (1999). Pharmacokinetics of antibiotics in bums patients. J Antimicrob Chemother 44: 319-327
60. Wilson, A. P. R. & Gruneberg, R. N. (1997). Dosage issues and the need for serum assay. In Teieoplanin: the first decade, (Wilson, A. P. R. & Gruneberg, R. N., Eds), pp. 103-34. The Medicine Group, Oxford, UK.
61. Wysocki, M., Wooiff, M. & Pean, T. (1991). Traitement des infections graves a staphylocoque par perfusion continue de vancomycine: tolerance renale. RICAI, Paris, Abstract Communication, p. 208.
62. Yochida T., Homma K., Fujioca H. Et all Fundamrntal and clinical studies of meropenem (MERM) in burn infection. Abstr.-res. Of 8th Mediterranean Congress of Chemotherapy, 1992, abs. 348, p. 262-263
63. Yoshida T, Homma K, Azami K, Sugihara T, Ohura T. Pharmacokinetics of meropenem in experimentally burned rats. J Dermatol 1993 Apr;20(4):208-13
64. Yoshida, Т., Homma, К., Fujioka, H. & Ohura, T. (1993). Fundamental and clinical studies on meropenem in bum infections. Journal of Chemotherapy 5, Suppl. 1, 142-3.
65. Zaske D.E., Sawchuk R.J., Strake R.G.: The necessity of increased doses of amikacin in bum patients. Surgery, 844: 603, 1978.
66. Zaske, D. E., Cipolle, R. J. (1981). Rapid individualization of gentamicin dosage regimens in 66 bum patients. Bums 7,215-20.
67. Крутиков М.Г., Бобровников А.Э. Оценка фармакокинетических свойств ципрофлоксацина при хирургическом лечении пациентов с ожогами. В сб. научных работ II конгресса хирургов Украины, Киев-Донецк, 1998, 467-468