Местное использование антимикробных средств для лечения ожоговых ран

Алексеев А.А.
Бобровников А.Э.
Крутиков М.Г

ФГУ «Институт хирургии им.А.В.Вишневского», кафедра термических поражений, ран и раневой инфекции РМАПО, Москва

                                                                                                                                                                                                                                                          

Введение

Инфекция — одна из ключевых проблем в комбустиологии. По представлениям большинства исследователей ожоговая рана представляет основную опасность в плане возможности развития и генерализации инфекционного процесса. Частота инфекционных осложнений ожоговых ран и ожоговой болезни столь велика, что от решения вопросов борьбы с инфекцией во многом будет зависеть прогресс в лечении обожженных в целом (М.И.Кузин с соавт., 1990). Именно поэтому контроль над раневой инфекцией важен не только при глубоких, но и при поверхностных поражениях, а также при лечении донорских ран (D.J.Smith et al., 1993, 1994). Значительная роль в профилактике и лечении инфекцией у обожжённых отводится  антибактериальным препаратам как для системного, так и для местного применения. По данным B.A.Pruitt (1982), использование местных антимикробных агентов позволяет снизить инвазивный сепсис ожоговых ран и летальность у больных с ожогами, в том обширными. В тоже время следует заметить, что назначаемые местно антимикробные препараты влияют лишь на один из патогенных факторов, а именно – инфекцию. Поэтому показаниями к их назначению является профилактика и лечение раневой инфекции. При этом антимикробные препараты применяются как при непосредственной обработке ран на перевязках, так и в составе влажновысыхающих, мазевых и других раневых повязок.

История использования антимикробных препаратов для лечения ожоговых ран

Из истории известно, что антисептические средства для профилактики и лечения местных инфекционных заболеваний использовались с давних времен. Согласно литературным данным, Гиппократ, Ибн Сина, Парацельс и Гален применяли в этих целях бальзамические мази, винный и яблочный уксус, известь, муравьиную кислоту, спирты и т.д. Сам термин «антисептика» (anti — против, sepsis — гниение) впервые применил английский ученый И.Прингл в 1750 г. для обозначения противогнилостного действия минеральных кислот. Научно обосновали, разработали и внедрили методы антисептики для лечения гнойных заболеваний и профилактики сепсиса немецкий акушер И.Ф.Земмельвейс, который применял для обеззараживания рук хлорную известь (1847), русский хирург Н.И.Пирогов, который использовал для дезинфекции ран растворы азотнокислого серебра, йода, этиловый спирт (1847–1856), и английский хирург Джозеф Листер, который своим трудом «О новом способе лечения переломов и гнойников с замечаниями о причинах нагноения» (1867) совершил поистине переворот в хирургии. Основываясь на учении Луи Пастера о микробном происхождении гнойных и гнилостных процессов, Листер в целях уничтожения микроорганизмов обеззараживал воздух, руки хирурга, инструменты, раны и операционное поле 2-5% водными растворами карболовой кислоты, что позволило резко сократить число послеоперационных нагноений и сепсиса. Однако листеровская повязка с карболовой кислотой не получила распространения из-за многочисленных отравлений больных, медицинского персонала, а также выраженного раздражающего действия на раны и мацерации окружающих тканей.

Для лечения ран, в том числе ожоговых, в конце XIX – начале ХХ веков применяли более 20 антисептических препаратов, наиболее эффективными из которых были йод, йодоформ, спирт, сулема, перманганат калия, нитрат серебра (ляпис) и ксероформ               (Н.И.Пирогов, А.Г.Золотарев, 1887; А.Bettmаn, 1933; Ю.К.Абаев, 2003). Открытие сульфаниламидов, а в последующем антибиотиков явилось огромным достижением медицины и нашло свое отражение в консервативном лечении ожоговых ран. В.В.Лебеденко в 1938 г., а значительно позднее В.В.Бирюкова (1952), применяли раствор белого стрептоци­да для местного лечения ожогов. Особенно широко сульфаниламиды применялись в первые годы второй мировой войны (H.Harkins, 1942; L.Colebrook, 1951). В 1948 г. В.М.Коротков рекомендо­вал наложение повязок с 10% сульфидиновой эмульсией, а также при­пудривание обожженной кожи порошком сульфидина при открытом лечении. В 1949 году В.С.Горнер также успешно лечил ожоги II-III степе­ни местным применением сульфидиновой эмульсии, а Р.Andressen с соавт. (1952), А.Perdrup (1958) реко­мендовали повязки с сульфаниламидами и пенициллином. Однако как местное, так и общее применение сульфаниламидных препаратов не оправдало возлагавшихся на них надежд. C 1944 г. антибиотики (в начале пенициллин, потом и другие) стали вытеснять сульфаниламиды (О.Cope et al., 1953). Первый опыт применения антибиотиков, прежде всего пеницил­лина, обнаруживал эффективное действие их в борьбе с патогенной микрофлорой в ожоговой ране и активизацию процессов регенерации. О положительных результатах применения пенициллиновой мази и вод­ного раствора пенициллина для лечения ожогов сообщали Ю.Ю.Джа­нелидзе, П.Л.Сельцовский (1952), 3.А.Горбушина, П.А.Бугаенко, Роменис и Литинер (1952), И.А.Котов (1958) и многие другие. К.А.Нурищенко (1959) с успехом испытал при открытом лечении ожо­гов биологическую пленку, в состав которой входил пенициллин. Местное лечение ожогов антибиотиками рекомендовали также E.Evans (1951), D.Jackson (1954) и многие другие авторы. Е.И.Нарбут (1946), А.Н.Кокшаров и К.Н.Малякин (1949) применили грамицидин для местного лечения ожогов. А.С.Арапов (1954), М.И.Быстрицкий и Т.В.Смирнова (1957) обобщили данные успешного лечения ожогов повязками с раствором фурациллина.В.П.Дзбановский (1955) наблюдал хорошие результаты при мест­ном применении отечественного антибиотика микроцида для лечения ожогов. Р.А.Троицкий (1959) рекомендовал применять при инфицированных ожогах незави­симо от степени и глубины поражения порошкообразную смесь анти­биотиков (пенициллин — 2 млн. ед., стрептоми­цин — 1 млн. ед. и тальк — 6 г). Я.С.Валигура (1960) с успехом лечил ожоги присыпками пудры, состоящей из двух антибиотиков бацитрацина и неомицина. Следует заметить, что данная комбинация выпускается в настоящее время в виде порошка и мази под названием Банеоцин.

Начиная с 50 гг. XX века местное применение антибиотиков широко распространено для лечения пострадавших от ожогов, причем с этой целью использовались фактически все антибактериальные препараты. Так, в настоящее время, по данным А.В.Толстова (2009), для лечения обожженных уже «традиционным является местное использование раствора рифампицина».

Однако фактически сразу после начала использования местных антибактериальных средств появились публикации, в которых положительный эффект от местного применения антибиотиков подвергался сомнению (F.A.Simeone, 1950; L.T.Wright et all., 1951; L.Koslowski et al., 1957; R.Hummel et all., 1957; G.Birke et all., 1960; A.Clark, 1961; А.Н.Орлов с соавт., 1961; H.Burkle de la Camp, 1962). В 1951 г. А.Т.Лидский и А.Е.Норенберг, по-види­мому, одними из первых в советской литературе сообщили, что надеж­ды на спасительное действие пенициллина и грамицидина при ожогах оказались преувеличенными. Такую же точку зрения высказали и многие другие авторы. П.А.Бугаенко и К.С.Винер (1954) в условиях эксперимента обнаружили, что применение пенициллиновых повязок не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на течение раневого процесса после ожогов. Кроме этого, исследования показали, что применение антибиотиков на ожого­вую рану способно вызывать рост микрофлоры, устойчивой к ним, что значительно снижает их антибактериальное действие. Последующие исследования также подтвердили, что с каждым годом отмечалось уве­личение количество устойчивых к антибиотикам микробных штаммов  (М.В.Шеляховский, 1958; G.Terrial, J.Chabbert, 1955).

В процессе лечения за время пребывания обожженных в стационаре независи­мо от методики и вида применяемых антибактериальных препаратов также неизменно отмечено снижение чувствительность раневой микрофлоры к ним. Так, по данным М.В.Шеляховского с соавт. (1958), уже через 1-2 недели после ожога в большинстве ис­следований флора оказывалась устойчивой к местно применяемому пенициллину и через 2-3 недели — к синтомицину. На этом основании автор рекомендует местное применение антибиотиков лишь в первые 5-10 дней. Данные И.С.Колесникова и Т.Я.Арьева (1959) показали, что лишь в течение первых 4-7 дней после ожога местное применение ан­тибиотиков, особенно синтомицина в виде 10% мази, оказывает у боль­шинства больных выраженное антибактериальное действие. В 1959 г. М.В.Шеляховский и Ф.Э.Путерман показали, что при местном применении пенициллина для лечения ожогов устойчивые к не­му штаммы стафилококков появляются гораздо быстрее, чем при вну­тримышечном введении антибиотика.

Поэтому многие исследователи считали бесполезным применение антибиотиков при появлении резистентных штаммов микробов(П.Г.Оганесян, 1957; С.Price et al., 1947; С.Chandler, E.Schoenbach, 1947). Ввиду этого Burkle de la Camp (1955), E.Pulaski (1954) вообще признали не­целесообразным местное лечение ожогов антибиотиками. E.Howes (1956), например, полагал, что орошение ожоговой раны самыми сильными антибиотиками не имеет никаких преимуществ перед орошением обыч­ным физиологическим раствором. Наряду с этим В.Д.Братусь с соавт. (1963) отмечали, что исследования ране­вой микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам в динамике, на разных стадиях болезни, позволили наблюдать появление чувствитель­ных, вместо ранее устойчивых, штаммов того же вида микроорганиз­мов к определенным антибиотикам. Это наблюдалось в основном после таких вмешательств, как ауто- и даже гомопластика ожого­вой раны, а также после местного лечения гидрокортизоном.

Некоторые авторы утверждают, что местное применение антибио­тиков даже при нечувствительной к ним микрофлоре целесообразно. Например, Ю.Е.Конев (1957) полагал, что при применении даже неактивных к микрофлоре антибиотиков все же наблюдается снижение ее патогенных свойств, а W.Metzger, А.Prigot (1955) обнаружили, что в этих случаях антибиотики все же задержива­ют рост микроорганизмов на обожженной коже и этим способствуют заживлению раны. Champ Zyons (1943) в опытах проде­монстрировал, что если местно применяемые антибиотики не оказыва­ют бактерицидного действия, то все же некоторые из них способны предотвратить дальнейшее распространение инфекции и снизить ин­токсикацию организма. По данным M.J.Sperber, R.B.Lindberg (1979), несмотря на то, что все местные противобактериальные агенты не предупреждают обсеменения ожоговых ран микроорганизмами, они уменьшают их колонизацию в ранах.

В связи с неэффективностью антибиотиков в 60-70 гг XX века вновь вернулись к использованию сульфаниламидов. Мази, созданные на их основе, — сульфамилон (мафенит) (J.A.Moncrief, 1971), а особенно комбинация сульфадиазина с серебром (C.Fox, 1968), с успехом применяются и по сей день.

Для повышения эффективности местного лечения ожоговых ран использовали многочисленные сочетания различных антибактериальных средств. Воздействуя на различные стороны обмена микроорганизмов, они более эффективно подавляют их рост, а также предупреждают появление резистентных штаммов (J.Davis, 1952). В 1956 году Г.Гаузе, А.Гри­шакова и А.Хохлов рекомендовали шире применять комбинации различных антибиотиков. Экспе­риментальные исследования Говеса (1956) показали, что если инфици­рованную рану вначале подвергнуть обработке антисептическими веществами, то последующее применение антибиотиков способно резко повысить их антибактериальную актив­ность. Подобные исследования по местному использованию различных комбинаций антибактериальных препаратов продолжаются и в настоящее время.

В тоже время, местное использование антибиотиков для лечения гнойных процессов и ран не получило достаточного распрост­ранения в силу ряда причин (В.И.Стручков с соавт., 1973). Прежде всего, в гнойном очаге микробы менее доступны прямому действию анти­биотиков, благодаря наличию значительного количест­ва белковых частиц, которые связываются с антибиотиками и «укрывают» находящуюся там патогенную флору (В.М.Соловьев, 1973). Поэтому для получения антибактериального эффекта рана, должна быть достаточно очищена от гнойных и некротических масс. В значитель­ном числе клинических наблюдений, достигнув такого очищения раны или иного гнойного очага, отпадает не­обходимость в антибактериальной терапии (М.Ф.Камаев, 1970). Вместе с тем, использование антибиотиков в местной терапии не обосновано еще и в связи с тем, что под действием кислой раневой среды большинство из них быстро расщепляется и дезактивируется (В.Я.Васютков с соавт., 1993). Некоторые антибиотики хорошо всасываются через раневую поверхность и слизистые и при определенных условиях могут вызывать системные токсические реакции (наиболее типичным примером являются аминогликозиды) (Н.В.Власова, 2003). Выросло число случаев развития аллергии к широко применяемым в клинической практике антибиотикам. А самое главное, что при местном постоянном использовании очень быстро формируется устойчивость микроорганизмов к данным препаратам (T.Hirsch, 2010), а повсеместная полирезистентность смешанной ожоговой микрофлоры к антибиотикам делает их местное применение все более бесперспективным. Местное применение системных антибиотиков в большинстве случаев не позволяет создать оптимальные бактерицидные концентрации препарата в очаге инфекции и окружающих тканях, что также приводит к формированию антибиотикорезистентности у микроорганизмов (Л.С.Страчунский, Ж.К.Пешере, П.Э.Деллинджер с соавт., 2003). Поэтому, в международных рекомендациях «Политика применения антибиотиков в хирургии, 2003» (Л.С.Страчунский, Ж.К.Пешере, П.Э.Деллинджер с соавт., 2003) в качестве одного из основных принципов антибактериальной терапии рекомендуется не использовать системные антибиотики для местного лечения. В тоже время в отношении инфекции ожоговых ран возможно проведение местной антибактериальной терапии только теми антибиотиками, которые не могут применяться системно (например, сульфадиазин серебра, мупироцин и полимиксин). За исключением ожоговых ран, местное применение системных антимикробных препаратов (обкалывание раны, введение в дренажные трубки, орошение полостей во время операции) с целью профилактики или лечения инфекции является порочной хирургической практикой и не может сравниться по эффективности с парентеральным назначением антибиотиков. В последующих документах (заключение международной конференции «Раневая инфекция в клинической практике» в 2008 году (PRINCIPLES OF BEST PRACTICE, 2008) также рекомендуется избегать использования системных антибиотиков для местного лечения ран. По данным последних Санитарно-эпидемиологических правил «Профилактика внутрибольничных инфекций (ВБИ) в стационарах (отделениях) хирургического профиля лечебных организаций» (СП 3.1.2485-09), в России для борьбы с ВБИ не рекомендуется использовать антибиотики местно в рану и внутримышечно, т.к. они уступают по своей эффективности внутривенному введению.

В этой связи все большее число специалистов считают, что в лечении и профилактике «местных» инфекций приоритет должен принадлежать антисептикам (T.Hirsch, 2010),  применение которых позволяет предупредить контаминацию или добиться эрадикации микроорганизмов на стадии колонизации нежизнеспособных тканей раны, уменьшить риск диссеминации и генерализации инфекционного процесса (В.С.Савельев с соавт., 2009). Известно, что антисептики по сравнению с антибиотиками проявляют более высокую антимикробную активность (в том числе фунгицидную и вирулицидную) в отношении основных групп микроорганизмов, вегетирующих в инфицированных ожоговых ранах (С.С.Леонович с соавт., 2001), к ним медленнее развивается устойчивость микроорганизмов. Кроме этого, многие антисептики доступны, удобны в использовании и их стоимость меньше антибиотиков. Несмотря на разрешение Агентства по пищевым и лекарственным продуктам (FDA) США использовать антисептики только для дезинфекции здоровой кожи (C.D.Brown, J.A.Zitelli, 1995), их применение широко практикуется во всем мире для обработки ран. При этом поиск эффективных препаратов для лечения инфекций кожных покровов является актуальной проблемой медицины.

Обзор местных антимикробных препаратов для лечения ожоговых ран.

По данным обзоров местных антимикробных препаратов R.G.Geronemus, P.M.Mertz, W.H.Eaglstein et al., 1979; C.Noronha, A.Almeida, 2000),для предотвращения и лечения инфекции ожоговых ран в англоязычной литературе рассматриваются такие топические агенты, как сульфадиазин серебра и его производные (С.Fox et al., 1968, 1969, 1977; D.Kjolseth, J.M.Frank, J.H.Barker et al., 1994; O.G.Hadjiiski, M.I.Lesseva, 1999), повидон-йод, сульфат гентамицина, хлоргексидин, норфлоксацин и нитрофуразон (J.R.Hinshaw, 1963; P.R.Zeilner, S.Bugyi, 1985; M.Kock, A.Van der Merwe, 1987; C.G.De Gracia, 2001), хлоргексидиновый нитрат серебра (E.J.L.Lowberry, 1976), раствор Милтона (гипохлорид натрия) (B.Hirshwartz et al,1979). Растворы йодопирона (йодовидон, бетадин) обладают выраженным высушивающим действием, поэтому они широко используется для формирования сухого ожогового струпа (S.D.Kominos, R.B.Wee, 1976; M.Steen, 1983; P.R.ZeIlner, S.Bugyi, 1985; de Kock M. and A.Ј.Van der Merwe, 1987; M.M.Stefanides et al., 1990). Показана высокая эффективность 4-10% мафенидовой (сульфамилоновой) мази на водорастворимой основе(A.A.Moyer et al., 1965; R.Lindberg et al., 1998). Мафенид может хорошо проникать через струп и угнетать размножение бактерий под ним, особенно эффективен против клостридий. Основным его недостатком является угнетение активности карбоангидразы, что приводит к потере бикарбонатов, задержке хлоридов и метаболическому ацидозу. В связи с высокой токсичностью мафенид в настоящее время практически не применяется.

Хорошую эффективность для борьбы с инфекцией показывают мупироцин и банеоцин (G.L.Rodgers et al, 1997). J.Svab (1975) со­общил об успешном использовании раствора перуксусной кислоты, а J.Fearn (1976) — 1%-ной уксусной кислоты в лечении ожо­говой раневой микрофлоры, прежде всего штаммов P.aeruginosa и Proteus. J.Banyan (1978) и J.D.Ноlmes с соавт. (1983) для профилактики и лечения ожоговой раневой инфекции использовали раствор гипохлорной кислоты. Гипохлорид, по их данным, быстро уменьшал травматическое воспаление и отек, давал гемостатический эффект и был совершенно не токсичен.

В СССР, а затем в России и странах СНГ с успехом применялись и применяются растворы фурацилина, йодопирона (повидон-йода) и йодинола (О.И.Виноградова, Л.П.Логинов, 1973; Н.И.Атясов с соавт., 1978; В.К.Сологуб с соавт., 1983, 1985; Н.А.Ляпунов с соавт., 1986, 1992; Н.Е.Повстяной с соавт, 1986; А.И.Воинов, Я.Я.Кошельков, 1992; А.М.Рахаев, М.Г.Крутиков, 2000; Э.Я. Фисталь с соавт., 2001), препараты на основе комбинации повидон-йода и калия йодида (сульйодопирон и сульйодовизоль) (Н.А.Ляпунов с соавт., 1992), 0,1% мазь гентамицина (Р.М.Гарипов с соавт., 1991), фурагин растворимый (солафур) (М. И.Кузин, Б.М.Костюченок, 1981), 0,1% раствор диоксидина (М.И.Кузин с соавт. 1982; Б.С.Вихриев с соавт., 1986).

Положительный клинический эффект отмечен при местном применении таких препаратов с антимикробным действием, как раствор димексида (А.Саванн с соавт., 1971), интерферон (Т.В.Голосова с соавт., 1974), 15% прополисная мазь с 0,1% цетилпиридиний хлоридом(С.П.Пахомов, В.А.Куприянов (1974), паста Ceппo и ванны с детергентами (А.Ю.Веарес с соавт., 1981; А.И.Ceппo с соавт., 1982), детергентно-новокаиновый раствор (Ф.В.Маргулис, 1983), растворы анолита (В.А.Аминев с соавт., 1998), гипохлорита натрия (В.А.Евтеев с соавт., 2002), мирамистин (Л.П.Логинов с соавт., 2002). Е.Ф.Соколов (1974) сообщал о снижении бактериальной обсемененности при лечении ожоговых ран повязками, пропитанными экстрактом из кожи реконвалесцентов. О применении раствора хибикраба, обладающего, по мнению автора, высокоэффективным антимикробным действием для лечения гранулирующих ожоговых ран, сообщают В.А.Аминев с соавт. (1994). Ряд авторов отмечают положительный эффект при местном применении с профилактикой целью многих металлосодержащих антисептиков: оксицианид ртути, 2% раствор сульфата меди (А.И.Воинов, Я.Я.Кошельков, 1992; Н.А.Ляпунов с соавт., 1986, 1992; Н.Е.Повстяной с соавт, 1986).

Спектр антимикробного действия препаратов норсульфазола-пероксида и перманганата калия (П.В.Мяннико с соавт., 1982), а также мазей нитацид и стрепнитол, содержащих комбинацию нитазола и сульфаниламида (К.С.Сарбанова с соавт., 1986), по данным авторов, включает синегнойную палочку, стафилококк, кишечную палочку, энтеробактерии, клебсиеллы, аспорогенные и спорообразующие анаэробы, в том числе и с полирезистентностью к антибиотикам. Для борьбы с синегнойной инфекцией предлагается открытое ведение раны с припудриванием порошком ксероформа (О.И.Сиденов, Д.Д.Рыбдалов. 2000).

По данным Э.Я.Фисталя с соавт. (2010), препарат Тирозур, содержащего топический антибиотик тиротрицин, в виде порошка и геля является эффективным средством в комплексе лечения поверхностных дермальных ожогов и профилактики инфекционных осложнений, при его применении эпителизация ран происходит в 1,4 раза быстрее (на 4±2,9 дня), чем при использовании других схем местного лечения ожогов, например, кремов сульфадиазина серебра.

В последние годы появились сообщения об успешном использовании для местного лечения инфицированных ожоговых ран нового антисептика «Лавасепт» («Fresenius», Германия), содержащего в качестве активного компонента водный раствор бигуанида (полигексонида) (Ш.Р.Гуруков с соавт., 2000; С.И.Воздвиженский с соавт., 2001). Макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000), входящий в состав препарата, уменьшает поверхностное натяжение тканей и таким образом значительно улучшает смачивание раны. Препарат представляет собой концентрат во флаконах по 5 мл, который используется только разведенным в виде 0,1 или 0,2% раствора. Проведенные исследования показали, что Лавасепт являясь одним из самых безопасных препаратов для местного лечения, в тоже время проявляет мощное бактерицидное воздействие на бактерии и грибы, в том числе госпитальные штаммы, при этом его эффективность не снижается в присутствии белка (K.P.Schmit-Neuerburg,C.Bettag, W.Schlickewei et al., 2001; M.Rosin, A.Welk, T.Kocher et al.,  2002; Н.А.Ефименко с соавт., 2003; A.Kramer  et al.,  2004). Комбинация Лавасепта с поверхностно-активным веществом (ундециленаминопропил бетаин) позволило не только повысить его антимикробную активность, но и придать ему дополнительные свойства, в том числе активность в отношении биопленок. Таким комбинированным препаратом является Пронтосан, выпускаемый в виде раствора и геля, который эффективно используется для лечения обожженных (A.Koca, 2007).

По данным В.А.Аксенова (2006), использование антисептика Октенисепта (Oктенидина) для лечения ожоговых ран не только эффективно подавляет патогенные микроорганизмы, но и стимулирует местный тканевый иммунитет, а также ускоряет процессы заживления. При этом отмечена прекрасная переносимость и отсутствие побочных эффектов. На фоне применения Октенисепта отмечено снижение количества случаев развития нозокомиальных инфекций (В.И.Ночка с соавт., 2008). По данным лабораторных исследований (F.Uygur et al., 2008), Октенисепт по сравнению с Бетадином и Пронтосаном является наиболее эффективным антисептическим средством для лечения aeruginosa -contaminated burn wounds; Octenidine dihydrochloride can be considered as a treatment choice because of its peculiar ability of limit the frequency of replacing wound dressings.ожоговых ран, инфицированных штаммами синегнойной палочки.

В печати постоянно появляются работы об эффективности различных комбинированных средств, содержащих в своем составе также антибактериальные препараты. Наибольшей популярностью для лечения ожоговых ран в странах бывшего СССР пользуютсямногокомпонентные мази на водорастворимой основе: мафенида ацетат (В.В.Юденич, 1980; Р.И.Муразян с соавт., 1983; J.J.Lee, 1988), левомеколь (с левомицитином), левосин (с левомицетином и сульфадиметоксином) (Р.В.Макаренкова с соавт., 1986; В.К.Сологуб с соавт., 1992; Б.М.Даценко, 1995), диоксиколь, диоксидиновая и йодопироновая мази (А.А.Алексеев, В.А.Лавров, 1995), крем повисепт (Г.П.Козинец с соавт., 2009). Показана хорошая эффективность применения комбинации хинозола и стрептомицина в виде водного раствора (Бутол) и мазей как на водорастворимой (Бутололь), так и на жировой (Бутолан) основах (А.В.Толстов, 2009).

Введение антибактериальных препаратов в состав повязок также повышает их антибактериальную активность. Так, например, эффективно применение полиэтиленовых пленок с антибиотиками (Р.Брейтман, 1962, 1998; V.M.Morozov et al., 1995). По данным В.Н.Филатова с соавт. (1998) и М.П.Толстых с соавт. (2001), специально проведенные исследования на животных, а также анализ больных с ожогами показали, что модифицированные текстильные раневые покрытия с антиоксидантами, ионами меди, серебра (металлохелатные комплексы) и декаметоксином в отдельности и их смесях, обладают высокой антимикробной активностью к большинству музейных и клинических штаммов микроорганизмов, кроме этого стимулируют очищение раневой поверхности от детрита и микрофлоры, усиливают фагоцитоз и макрофагальную реакцию, стимулируют пролиферацию фибробластов и ангиогенез. Антибактериальный эффект текстильных повязок Активтекс связан с высокой чувствительности штаммов микроорганизмов к фурагину, хлоргексидину и йодопирону, входящих в их состав (А.А.Алексеев, 2004).

Было предложено множество препаратов на биоорганической основе с антимикробной активностью. Например, имеются клинические наблюдения эффективного применения биоактивных композиций, содержащих в своем составе протеолитический фермент террилитин и антисептики на основе дренирующего сорбента гелевина (Р.Г.Мурадян, 1992), препарат «Монхин» на основе хинозола и мономицина (А.А.Филимонов с соавт., 1997), мазь Биопин (Г.Ш.Мчедлидзе с соавт., 1998), плацента с «Бутолом» (А.В.Толстов, А.А.Филимонов, 2001; А.В.Колсанов с соавт., 2002), препарат «Фумагол» (С.М.Кунижев с соавт, 2002), представляющий собой кластеры высокодисперсного серебра, стабилизированный гелем метилцеллюлозы, иммобилизированные на нативном казеине с добавкой спиртового раствора фукоидана из бурой водоросли Fucus vesiculosus.

В настоящее время на рынке представлено множество повязок для лечения ожоговых ран,  содержащих в своем составе серебро в различных формах (Wright J.B., Lam, K., Burrell, R.E., 1998; Ross D. A. et al., 1993; Klaus T. et al., 1999; White, R. J., 2001; Caruso D. M. et al., 2004). Введение серебра в состав таких повязок, а также покрытие им другого медицинского оборудования, по данным разных авторов, должно играть важную роль в эру антибиотикоустойчивости (Darouiche R.O., 1999).

Выбор антимикробных препаратов для местного применения

Эффективность антимикробных препаратов зависит от ряда факторов. Во-первых, выбор антибактериальных средств для местного лечения необходимо осуществлять только в соответствии с характером чувствительности выделяемой из ожоговых ран микрофлоры к применяемым препаратам (Н.Е.Повстяной с соавт., 1985) или с учетом возможных микроорганизмов, возбудителей ожоговой инфекции в конкретном стационаре, а также в зависимости от фазы раневого процесса. По данным В.А.Жегалова с соавт. (2001), ошибочным является длительное местное применение одних и тех же антибиотиков или слабых антисептиков (фурацилина, риванола и др.) при консервативном лечении гноящихся ожоговых ран и, напротив, применение антибиотиков и сильных антисептиков (хлорамина, диоксидина и др.) в фазе заживления ран при появлении и разрастании грануляционной ткани. В тоже время известно, что не существует препаратов, активных в отношении всех видов патогенных микроорганизмов.

Чувствительность  микрофлоры к антимикробным препаратам для местного применения

Серьезной проблемой является рост резистентности возбудителей инфекции к антибактериальным препаратам. Еще в 1911 году П.Эрлих писал, что «нас начинает беспокоить мысль, что наступит то время, когда благодаря сущест­вованию устойчивых паразитов химические препараты, считавшиеся высоко активными, окажутся совершенно бессильными». Несмотря на сложность проблемы устойчивости мик­робов к антибактериальным препаратам, некоторые общие принципы воз­никновения этого очень важного для медицинской прак­тики феномена, являющегося следствием сложных био­химических и генетических процессов, в настоящее время установлены. При этом, возникнув, лекарственная устойчивость микроорганизмов является необратимым явлением и ее можно лишь замедлить или приостановить, используя стратегию «сдерживания» (ВОЗ) (Л.С.Страчунский, 2005). Поэтому ВОЗ отнесла проблему антимикробной резистентность к числу наиболее приоритетных.

Высокая устойчивость микрофлоры ожоговых ран к антимикробным препаратам и  постоянное ее возрастание  отмечается  большинством авторов (А.А.Алексеев,  1993,  M.Masellis et all., 1981;  P.Knolle,  1984; G.Bocciarelli et all., 1986; I.F. Hansbrough et all.,  1987; M.T.Husain, 1989;A.Calvario et all., 1994; G.Magliacani, 1994, D.W.Mozingo, B.A.Pruitt, 1994; С.С.Леонович с соавт., 2001; И.О.Лунева, Н.В.Островский, 2004). Наибольшую опасность  для обожженных представляют  госпитальные  штаммы  микроорганизмов (В.К.Сологуб с соавт., 1984), обладающие высокой степенью резистентности к антимикробным препаратам  (Н.Н.Малиновский,  1992;  Г.К.Палий, В.М.Мруг, 1992, D.W.Mozingo, B.A.Pruitt, 1994).

Нерациональное применение антибиотиков, особенно широкого спектра действия, привело к появлению резистентности у большинства микроорганизмов к используемым лекарственным препаратам (S.M.Cohen et al., 1970; В.Д.Беляков с соавт., 1976), трансформируя ожоговые раны в место обитания устойчивых патогенных бактерий, а ожоговые отделения фактически стали резервуарами для внутрибольничных штаммов микроорганизмов (L.I.Giannola, V.De Caro, E.Adragna et all.,  1999; М.Г.Крутиков, 2005). В этих условиях часто развиваются грибковые поражения (обычно вызываемые дрожжеподобными грибками рода Кандида), которые иногда приводят к смертельной септицемии (J.Feller, 1967).

Уже через несколько лет после первого сообщения о клиниче­ском применении крема на основе сульфадиазина серебра последовали публикации о развитии резистентно­сти к этому препарату у грам-отрицательных бактерий (Bridger к. 1977), а в дальнейшем отмечено повсеместное снижение эффекта в отношении предупреждения сепсиса, вызываемого клебсиеллами и грибами рода Candida (Т.Micheels, J.Мосау,1978; С.L.Fox, 1983).

Хорошо известны примеры, когда бесконтрольное местное использование антибиотиков вело к драматическому росту антибиотикорезистентности. Так, например, в ожоговом отделении в одной из клиник Лондона с 1964 г. местно использовался гентамицин. При этом если в 1965 г. в данном отделении к гентамицину были чувствительны 90% штаммов Pseudomonas aeruginosa, то в 1969 г. – только 9%. После1969 г. использование гентамицина прекратилось, и в следующий год только 5% штаммов синегнойной палочки были резистентны к данному препарату (M.N.Swarz, 1997).

Данные Ожогового центра Института хирургии им. А.В.Вишневского показывают, что устойчивость основных возбудителей ожоговой инфекции к наиболее широко применяемым системным антибактериальным препаратам достигает 70-100% (М.Г.Крутиков, 2005). Высокая антибиотикоустойчивость возбудителей  ожоговой  инфекции  создает  значительные  трудности  в подборе средств местной и общей антибиотикотерапии (J.Vrancova et  all.,1994; L.Donati, P.Periti, 1994; А.А.Алексеев с соавт., 1998; М.Г.Крутиков, 2005).

В клинической практике данные о чувствительности/резистентности патогенных микроорганизмов, выделяемых из ожоговых ран, к системным антибактериальным препаратам постоянно подтверждаются микробиологическими исследованиями, что позволяет проводить целенаправленную (с учетом чувствительности конкретных штаммов микроорганизмов) или эмпирическую (с учетом чувствительности наиболее часто выделяемых госпитальных штаммов) терапию. В тоже время в клинической практике, как правило, не проводится предварительное определение чувствительности к антибактериальным препаратам для местного применения, а выбор препарата производится на основании данных о природной (естественной) чувствительности выделенного или предполагаемого возбудителя, без учёта его возможной приобретённой устойчивости.

Вероятно, что в прошлые годы частота встречаемости устойчивых микроорганизмов была низкой, и тактика стандартного применения местных препаратов, не учитывающая этого явления, была оправданной. Однако в 80 – 90-ые годы ХХ века положение изменилось. В литературе постоянно приводятся данные о выделении как от больных с различными нозологическими формами, так и из объектов больничной среды, устойчивых к различным антисептикам микроорганизмов, а также в ряде случаев о снижении или полном отсутствии терапевтического эффекта от их применения (Handbuch der Antiseptik, 1984-1987; А.П.Красильников с соавт, 1992, 1995). Данные тестирования препаратов в отношении клинически значимых микроорганизмов различаются как в разных странах, так и отдельных стационарах (Payne D.N. et al., 1999;Cooper R., 2005). В тоже время суммировать данные отдельно взятых лабораторий невозможно, поскольку отсутствует общепризнанные стандарты определения чувствительности. Точно также нельзя ориентироваться на данные зарубежных исследований, поскольку в связи со значительными различиями в политике применения антибиотиков в России и за рубежом распространенность антибиотикорезистентности может значительно различаться.

Сотрудники Белорусского медицинского университета (Ю.К.Абаев, А.А.Адарченко, 1996; С.С.Леонович, 1999;  Л.П.Титов, А.А.Адарченко, Е.И.Гудкова, 1999) исследовали частоту и динамику распространения устойчивых к 15 антисептикам этиологически значимых бактерий при различных нозологических формах инфекций, в том числе ожогах. Частота, уровни и спектры приобретённой устойчивости к антисептикам зависели от вида и эковара (госпитальный и внегоспитальный) бактерий, препарата, нозологической формы заболеваний, типа отделения, периода исследований, масштабов и длительности применения препаратов. Динамические исследования показали нарастание частоты устойчивости к антисептикам у госпитальных штаммов — основных возбудителей ВБИ.  Так, 80-100% штаммов энтеробактерий и неферментирующие Гр-бактерии, включая синегнойную палочку проявили клиническую устойчивость к риванолу, фурациллину, хлорамину, цетилпиридинийхлориду, этонию и декаметоксину, 77 – 88% штаммов золотистого и коагулазоотрицательных стафилококков – к фурацилину и хлорамину. Полную клиническую чувствительность энтеробактерии и НГОБ сохранили лишь к резорцину, борной кислоте и первомуру, золотистый и коагулазоотрицательные стафилококки, кроме вышеуказанных антисептиков – к хлоргексидину, йодопирону, цетилпиридинийхлориду, этонию, декаметоксину (А.А.Адарченко, А.П.Красильников, О.П.Собещук,  1989; А.П.Красильников, А.А.Адарченко, О.П.Собещук, 1989; A.P.Krasilnikov, A.A.Adarchenko, E.I. Gudkowa, 1992).

Согласно другому проведенному исследованию (С.С.Леонович с соавт., 2001), высокую клиническую чувствительность проявляют штаммы энтеробактерий к йодопирону, перекиси водорода, резорцину и борной кислоте; штаммы золотистых стафилококков — к хлоргексидину, цетилпиридиний хлориду, роккалу, этонию, декаметоксину, йодонату, йодопирону, хлорамину Б, перекиси водорода, фурацилину, резорцину, борной кислоте, риванолу; штаммы коагулазоотрицательных стафилококков — ко всем испытанным препаратам, кроме фурацилина; штаммы неферментирующих грамотрицательных бактерий — к хлорамину Б, йодопирону, перекиси водорода, резорцину и борной кислоте.

По данным ретроспективного анализа 330 историй болезни больных с ожогами,  находившихся на стационарном лечении в Белорусском Республиканском ожоговом центре (О.Н.Ханенко с соавт., 2006) показано, что все штаммы золотистых и коагулазоотрицательных стафилококковбыли резистентные к  большинству применяемых в клинической практике антисептиков (0,02% раствору хлоргексидина, 0,02% раствору фурацилина, 3% раствору борной кислоты и 0,01% раствору  мирамистина), полная чувствительность стафилококков отмечена только к 1% водному раствору йодоната.

По данным Л.С.Страчунского с соавт. (2002), при определении in vitro активности некоторых антибактериальных препаратов, доступных в формах для местного применения, в отношении к клиническим штаммам S. aureus, выделенных в 2000–2001 гг. от пациентов, госпитализированных в 17 стационаров различных регионов России, наиболее активными антибиотиками оказались фузидиевая кислота, к которой были чувствительны все исследованные штаммы, и мупироцин (0,3% штаммов были резистентны). Высокая частота резистентности отмечена к эритромицину (39,6%), тетрациклину (37,1%), гентамицину (30,7%), клиндамицину (27,1%), ципрофлоксацину (13,1%) и особенно к хлорамфениколу (43,1%). Высокую резистентность к хлорамфениколу в российских стационарах, по-видимому, можно объяснить тем, что в большинстве стран мира этот антибиотик не применяется в течение нескольких десятилетий (F.Guerin et al., 2000; M.Y.Rohani et al., 2000). В то же время в России он используется очень широко не только для системной терапии, но и входит в состав таких «популярных» средств для местного применения, как мази левомеколь и левосин.

Развитие устойчивости к местным препаратом у госпитальных штаммов микроорганизмов снижает эффективность терапевтических и профилактических мероприятий в стационарах и является важным фактором, способствующим распространению внутрибольничной инфекции (Л.П.Титов с соавт., 1999; А.А.Адарченко, 2000).  Это указывает на необходимость установления контроля (мониторинга) динамики микрофлоры и ее чувствительности не только к системным антибактериальным препаратам, но и к антисептикам и дезинфектантам, что важно как для выработки стратегии и тактики применения местной антибактериальной терапии, так и для планирования санитарно-эпидемиологических мероприятий по борьбе с госпитальной инфекцией в каждом отдельном стационаре, а также разработки и внедрения в практику здравоохранения методов, тормозящих это опасное явление.

Концентрация и время воздействия антимикробных препаратов для местного применения

Эффективность антимикробных препаратов также зависит от их концентрации. П.Н.Кашкин с соавторами (1954) показали, что адаптация микро­бов к антибиотикам возникает тем чаще и держится тем прочнее, чем меньшие концентрации антибиотиков в препаратах применялись для ле­чения ожогов. Установлено, например, что 1% мазь или эмульсия син­томицина, обладая слабым антибактериальным действием, в то же время способствует скорому появлению нечувствительной к ним флоры, в то время как устойчивость микрофлоры к 10% синтомициновой мази развивается значительно медленнее. Ввиду этого N.Molomut, Z.Warschaw (1956) рекомендуют с начала лечения применять высокие дозы антибиотиков, чтобы воздействовать на мик­рофлору, пока она еще не стала устойчивой. Кожные покровы и слизистые оболочки более устойчивы к повреждающему действию антимикробных препаратов по сравнению с внутренней средой организма, поэтому можно применять более высокие концентрации местных антисептических средств (Г.К.Палий , 1997; А.М.Зарицкий, 2001). Например, при использованииполиуретановой губки для эффективного уничтожения штаммов S.aureus концентрация бацитрацина в ней должна  превышать минимальную бактерицидную концентрацию в 50 раз (R.Lewandowski, J.Grzybowski, 1999).

Исследования Hirsch T. с соавт. (2009) антимикробной активности  от 1 до 20% концентраций различных антисептиков показали, что Лавасепт, Пронтосан и Октенисепт проявляют сильный антибактериальный эффект в любой концентрации, тогда как повидон-йод требует более высоких концентраций (3-7,5%), чтобы полностью подавить рост бактерий.

Кроме эффективной концентрации для проявления своего местного антимикробного действия применяемым препаратам нужно определенное время. Данное обстоятельство особенно важно в отношении так называемых «биопленок». Установлено, что свыше 95% существующих в природе бактерий собраны в микроколонии, окруженные защитным матриксом, и представляют собой биопленки (В.Тец, 1998;M.E.Davey, G.A.O’Toole, 2000; Н.В.Заславская с соавт., 2000), в которых бактерии значительно отличаются от планктонных свободно плавающих микробных клеток. Микроорганизмы в биопленке устойчивы к воздействию антибиотиков, других антимикробных средств и к реакции организма хозяина. Доза антибиотика, бактерицидная в отношении возбудителя в лабораторных условиях, зачастую не оказывает на биопленку никакого воздействия (V.V.Tetz, 1996). Вышесказанное свидетельствует о том, что именно биопленка в итоге является основной причиной возникновения трудностей, которые часто сопровождают лечение осложненной персистирующей инфекции. Несмотря на очевидную актуальность для практической медицины, свойства микробных биопленок остаются недостаточно изученными. В тоже время имеются данные о разрушающем действии на биопленки таких антисептиков, как Пронтосан, перекись водорода, препаратов йода (T.Kunisada et al.,1997).

Влияние местных антимикробных препаратов на процессы регенерации

Сами по себе антимикробные препараты для местного применения могут влиять не только на рост микробов, но и на клетки и ткани самой раны, а также на раневой процесс в целом (В.Gilchrist, С.Reed, 1989; S.Katz et al., 1986). Дело в том, что многие антибактериальные вещества, токсичные для бактерий, проявляют одновременно и цитотоксические свойства (что, собственно, и лежит в основе их антимикробного действия) (W.Lineaweaver, S.McMorris et all 1985; W.C.Lineaweaver, R.Howard, D.Soucy. et all.,  1985; R.A.Kozol et all.,  1988; P.J.McKenna et all 1991; E.C.Smoot еt all., 1991;J.Wang et al., 2001; L.L.Bennett et al., 2001).

Нужно отметить, что основоположник антисептики Джозеф Листер в 1890 году на Х Всемирном конгрессе хирургов признал, что ошибался, предлагая использовать карболку для уничтожения микробов в ране, и что вообще это сделать в ране антисептиками невозможно, так как они убивают и здоровые клетки. В 1919 году Александр Флеминг заявил, что положительный эффект от применения антисептиков в ранах будет только в том случае, если они стимулируют или сохраняют природные защитные механизмы организма против инфекции, при этом оценка влияния на ткани более важна, чем эффекты в отношении бактерий (A.Fleming, 1919). В 1971 году I.F.K.Muir высказал предположение, что превращение поверхностных ожогов в тотальные некрозы кожи обусловлено не только действием микрофлоры, но также применением химиопрепаратов. Прове­денными во многих медицинских центрах мира в 70-80-х годах ХХ века ис­следованиями было продемонстрировано цитотоксическое действие многих фармпрепаратов, местное применение которых после этого было существенно ограничено. А многие западные ученые вообще стали предпочитать системную антибактериальную терапию. Несмотря на это, перевязочные средства с антисептиками и антибиотиками весьма редкие за рубежом, по-прежнему широко производятся в России (Г.И.Назаренко с соавт., 2002).

В тоже время данные литературы, подтверждающие цитотоксичность местных антимикробных препаратов in vitro и их влияние на процессы регенерации ран in vivo носят часто противоречивый характер.

В ряде исследований были подтверждены цитотоксические средства таких местных антисептиков, как бетадин, перекись водорода, хлоргекседин, гипохлорид натрия и некоторых других  (J.L.Zamora, 1986; А. Balin et al., 1987; R.A Kozol, G.Gillies, S.A.Elgebaly, 1988; J.J.Hutchinson, M.McGuckin, 1990; R.Dover et al., 1995; W.H.Eaglestein, V.Falanga, 1997; F.Hansmann, A.Kramer et al.,  2005). Даже 0,003% концентрация перекиси водорода может вызвать окислительный стресс фибробластов и нарушить восприятие ими сигнала со стороны медиаторов типа фактора роста эпителия и трансформирующего фактора, которые дают сигнал к началу пролиферации (Е. O’Toole et al., 1996). В тоже время при анализе исследований влияния 3% раствора перекиси водорода на раны у животных и людей (A.Drosou et al., 2003; R.Cooper, 2005) не удалось найти никаких негативных последствий для заживления ран.

По данным К.Moore et al. (1997) и C.Y.Cho, J.S.Lo (1998), клетки и ткани открытой раны также могут повреждаться препаратами иода (Betadine, Iodosorb) и хлоргексидином (Hibiclens). Иод усиливал секрецию фактора некроза опухолей-альфа и подавлял продукцию интерлейкина-6 при действии на культуру макрофагов человека (K.Moore et al., 1997), т.е. проявлял провоспалительные свойства, что может быть полезным при хронических ранах, но вызывает гиперплазию. Кроме этого, связывание в открытых ранах белков с йодом часто приводит к снижению антибактериального действия последнего. В эксперименте (H.G.Archer et al., 1990) проведено сравнение дезинфицирующих агентов: на полнослойную рану у свиней наносили хлоргексидин глуконат (2%), иргазан (0,2%), раствор иода (0,8%) или Eusol, раны покрывали марлевой повязкой. В группе сравнения рану закрывали только повязкой Opsite. На 7 день раны под повязкой Opsite были выполнены грануляционной тканью с миграцией поверх нее клеток эпидермиса. В тоже время под марлевой повязкой отмечено замедление заживления, особенно при использовании хлоргексидина.

Некоторые антисептики, содержащие цетримид (Savlon, Savlodil, Tisept, Savloclens) токсичны для фибробластов даже в небольших концентрациях. По данным исследований M.S.Agren с соавт. (1994, 1998), было четко показано, что обладающие антимикробными свойствами ингредиенты аморфных гидрогелей (в частности, пропиленгликоль) способны замедлять пролиферацию кератиноцитов in vitro и даже полностью ингибировать ее. Нитрат серебра (AgN0₃) в концентрации 4,12-82,4 мкм в течение 8-12 часов подавлял пролиферацию фибробластов человека, снижал уровень внутриклеточной ДНК, что приводило к нарушению энергетического баланса клеток, их гибели и задерживало регенерацию тканей (Е.Hidalgo, С.Dominquez, 1998). Мафенида ацетат (Sulfamylon) оказался токсичным для кератиноцитов человека (S.T.Воусе et al., 1999).

Kalteis с соавт. (2003), при оценка влияния антисептиков на ткани куриной хорион-аллантоисной оболочки выявили, что наибольшей токсичностью обладают хлоргексидин, производные пропилового спирта, повидон-йод и Октенисепт, а Йодобак умеренно повреждает сосуды, в то время, как Лавасепт и перекиси водорода не показали тканевой токсичности. В  тоже время, по данным Müller G и Kramer A. (2008), Октенисепт обладал наименьшей токсичностью в культуре фибробластов. По данным T.Hirsch  с соавт. (2009), при изучении влияния антисептиков на культуру человеческих кератиноцитов Лавасепт и Пронтосан показали низкую токсичность, в то время как производные повидон-йода -  значительное влияние на жизнеспособность клеток.

Несмотря на то, что некоторые исследования in vitro демонстрируют цитотоксические эффекты серебра в культивируемых клетках кожи (A.R.Lee, H.K.Moon,  2003; V.K.Poon, A.Burd, 2004; J.Chen et al., 2004; P.K.Lam et al., 2004; A.B.Lansdown et al., 2005; M.Trop, 2006), большинство авторов не сообщает ни о каких побочных действиях серебра in vivo в ранах (P.K. Lam et al., 2004; R.White, K.Cutting,  2006;  D.J.Leaper,  2006;S.Silver et al., 2006; B.S.Atiyeh et al., 2007; A.Burd еt al., 2007; A.Ring et al., 2007). Наоборот, по данным                A.Ring с соавт. (2007), ионы серебра, выделяемые при использовании серебросодержащих  повязок, благоприятно влияют на процессы ангиогенеза и микроваскуляризация в ранах. Однако в связи с возможными цитотоксическими свойствами препараты серебра не рекомендуется использовать при отсутствии инфекции и длительно (J.Paddle-Ledinek  et al., 2006).

Большинство из современных антисептиков имеет в своем составе различные раздражающие вещества, такие как ртуть, йод и другие, что ограничивает их применение (F.Hansmann, A.Kramer et al.,  2005). D.A.Morgan (1992) не рекомендовал использовать антисептики, а также препараты с системными антибиотиками (например, мази Fucidine и Framycetin) для лечения открытых ран. Учитывая отрицательные эффекты антисептиков, C.D.Brown и J.A.Zitelli (1995) рекомендовали избегать наложения антисептиков на открытую рану и обрабатывать ими лишь неповрежденную кожу. Растворы и мази, содержащие диоксидин, как было доказано многими исследователями, обладают канцерогенным действием, поэтому рекомендовано резко снизить используемые концентрации препарата, а также сократить показания к его применению.

Иногда местное применение антибиотиков и антисеп­тиков приводит к угнетению нормальной микрофлоры, которая противостоит патогенным бактериям, и (или) к повреждению клеточных компонентов раны, имеющих прямой или косвенный антибактериальный и очистительный эффекты (D.Christol, J.Witehits, 1974; Ю.Ф.Исаков с соавт., 1979). Антисептики могут также ослаблять выработку протеолитических ферментов (М.Pannier, 1992).

Согласно другим исследованиям, применение антимикробных средств местно не изменяет сроки заживления поверхностных ран и в их применении при отсутствии инфекции нет необходимости (G.R.Hunter, F.C.Chang, 1976; R.L.Klein, B.F.Rothmann, R.Marshall, 1984). В тоже время вэксперименте показано, что локальное применение мази Neosporin, состоящей из неомицина, полимиксина В и бацитрацина, при неполнослойных чистых рана, наоборот, усиливало эпителизацию на 25%. Крем Silvaden, мази Bacitracin и Muprocin, Pharmadin (препарат йода) также стимулировали заживле­ние раны. Однако, по данным Geronemus et al. (1979),  действие этих препаратов на заживление раны не связано с их антибактериальными свойствами. Сами по себе мази способны усиливать процессы заживления, создавая, особенно под повязками, условия для сохранения оптимальной среды и препятствуя адгезии повязки к ране (C.D.Brown, J.A.Zitelli, 1995). При этом эффект антимикробных препаратов больше зависел от характера и состояния раны. Например, не влияя на сроки эпителизации поверхностных ожогов, при отсутствии антибактери­ального эффекта при использовании сульфадиазина серебра для глубоких ран замедлялось их заживление.

Согласно ряду авторов, наличие антибактериальных свойств перевязочных материалов также не является  важным в плане заживления ожоговых ран (J.Golan, A.Eldad, B.Rudensky et al., 1985; M.Haberal et al., 1985; M.Haberal et al., 1987). И, наоборот, колонизация или даже инфекция раны не обязательно приводит к нарушению заживления. Известно, что микроорганизмы способствуют отторжению некротических тканей. Следовательно, местное применение антибактериальных препаратов может замедлить отторжение тканей (M.F.Kaplan, R.B.Bergren, 1950;H.E.Koehnlein, G.Lemperle, 1971). В тоже время, активизация инфекции в ране в период отторжения тканей может способствовать превращению поверхностного некроза кожи в глубокий, вызывать гибель сформированной грануляционной ткани (вторичный некроз) (Л.М.Клячкин, Б.М.Пинчук, 1969; А.А.Вишневский с соавт., 1971). В связи с чем, большинство авторов предполагают, что местное целенаправленное применение ан­тибактериальных препаратов значительно ограничивает опасность развития местных и общих инфекционных осложнений, в том числе генера­лизации инфекции, препятствуют превращению поверхностных ожогов в глубокие (Л.Н.Орлов,1959; М.Г.Крутиков, 2005). Таким образом,воздействуя местными антимикробными средствами на один из патогенных факторов, которым является инфекция, можно улучшить условия для регенерации ран.

Альтернативные пути борьбы с ожоговой инфекцией

Учитывая рост резистентности микрофлоры, показано применение альтернативных путей борьбы с ожоговой инфекцией. Большой интерес вызывает появление на современном рынке средств, обладающих многонаправленным, в том числе антисептическим, действием и в тоже время не имеющих в своем составе антибиотиков и сульфаниламидов. Об использовании препаратов на основе йода и серебра уже было сказано выше.

Еще одним из таких препаратов является Ацербин, содержащий в качестве активных компонентов салициловую, бензойную и DL-яблочную кислоты на гидрофильной основе пропиленгликоля, которые и определяют его основные лечебные  свойства. Под действием салициловой и бензойной кислоты проявляется некролитическое действие по очищению раневой поверхности от некротических тканей и фибрина. Яблочная кислота является как индуктором, так и обязательным участником цикла Кребса, обеспечивая экономичность энергетического обмена в поврежденной ткани, участвует в выведение углекислого газа и поддержании водного баланса, за счет чего оказывается стимулирующее влияние на процессы заживления раны (L.Geley,1978; D.A.Lloyd et all., 1989). Ацербин обладает антисептическими свойствами (G.R.C.Deacon, 1968; L.Geley, 1978). Имея собственную кислотность рН=3, Ацербин препятствует защелачиванию обожженной ткани, за счет чего тормозится ферментативная клеточная активность, что в комплексе с действием пропиленгликоля по удержанию в тканях воды и электролитов, предохраняет клетки от разрушения (De Kock, А.Van der Merwe, 1987).

Несмотря на то, что в странах Западной Европы для местного лечения ран Ацербин в виде мази и раствора широко используется в течение более 40 лет (A Sicard., 1963; R.Godet, 1963; G.R.C.Deacon, 1968; L.Geley, 1978), в России данной лекарственное средство было зарегистрировано в виде раствора только в 2002 г. и не находит еще широкого применения. В тоже время за счет своего комбинированного действия раствор Ацербин обладает некролитическими и антисептическими свойствами, а также стимулирует регенерацию (А.А.Алексеев с соавт., 2006), в связи с чем возможно его использование в комплексном лечении ожоговых ран на различных стадиях раневого процесса.

С положительным эффектом для лечения ожоговых ран использовались препараты на основе растительного сырья: раствор хлорофиллипта (B.J.Macmillan, 1979; H.VanSaene, T.Nicolai, 1979), Спирулина (А.В.Толстов, А.А.Филимонов, 2001; Никитенко В.И. с соавт., 2002), бальзам Залевского (А.А.Алексеев с соавт., 2009) и многие другие. Имелись данные, подтверждающие эффективность местного применения для лечения раневой инфекции масла чайного дерева (C.F.Carson et al., 1995; M.Caelli et al., 2000).

Удаление инфекционных агентов, а также некротических тканей возможно методом биохирургии ран – путем местного применения личинок насекомых (W.D.Beasley, G.Hirst, 2004). В тоже время данный способ лечения принимается не всеми специалистами, в том числе по этическим соображениям.

Также альтернативой антибактериальной терапии может быть использование бактериофагов (вирусов) (D.H.Duckworth, P.A.Guilig,  2002). Антибактериальный эффект, оказываемый бактериофагами, обусловлен специфическим лизисом патогенных бактерий в очаге воспаления и не имеет побочных действий, присущих антибактериальным препаратам других групп. Проведенные в прошлом отдельные исследования показали возможность эффективного применения бактериофагов  комплексном лечения обожженных как в местном лечении ожоговой раневой инфекции, так и системно (Г.Г.Гомарели, 1986; H.S.Abul-Hassan et al., 1990; Т.Г.Спиридонова с соавт.. 1997; С.В.Смирнов с соавт., 1998; Е.В.Лазарева с соавт., 2001; Б.И.Асланов с соавт, 2002). В тоже время R.Cooper (2005) считает, что бактериофаги не подходят для местного лечения ожогов. Следует заметить, что чаще применяются фирменные препараты бактериофагов (синегнойные, стафилококковые, а также пиобактериофаги комбинированные), созданные от музейных штаммов микроорганизмов. Вместе с тем, основным условием успешного применения бактериофагов является проверка выделяемой из ран культур микроорганизмов на чувствительность к соответствующему фагу. Поэтому возможно эффективным будет использование фагов, полученных от госпитальных штаммов микроорганизмов – возбудителей ожоговой инфекции.

Кардинально изменили подхо­ды к местному воздействию на раневую инфекцию работы М.П.Преображенского (1894) о значении физической антисептики. В связи с чем, наряду с местными антимикробными средствами, в лечении обожженных широко применяются различные дополнительные физические методы (ультрафиолетовое облучение, ультразвук, лазеротерапия, озонотерапия, аэротерапевтические установки, светотерапия, вакуумирование и другие) (Г.Л.Ратнер с соавт., 1981; Т.М.Гасанов с соавт., 1992; Л.И.Герасимова, 1992, 2003; А.А.Алексеев  с соавт., 2004; H.Hyakusoku et al., 2010).

Механизмы большинства этих методов мно­гообразны, что определяет комплексность их воздействия на рану. Их антимикробный эффектзаключается в создании в ожоговых ранах таких условий, при которых происходит быстрое удаление или мумификация некрозов, при этом исключается поступление в раны новых порций патогенных микроорганизмов из окружающей среды (В.К.Сологуб, 1985; М.И.Кузин, В.К.Сологуб, 1986; И.А.Гришина, 1986). По данным В.В.Поремского (1987), комплексное лечение ожоговых ран, включающее ультрафиолетовое облучение ран во время перевязок позволяло эффективно ликвидировать стрептококковую инфекцию у обожженных. Кроме этого, используемые физические средства губительно влияют как непосредственно на сами микроорганизмы, так и усиливают действие используемых совместно с ними антибактериальных препаратов. Например, озонирование растворов повышает чувствительность микрофлоры к антибиотикам (А.А.Стручков с соавт., 2006), раствор Лавасепта можно использовать в качестве акустической среды при проведении ультразвуковой кавитации ожоговых ран (А.А.Алексеев, 2003).

В тоже время, по данным В.Г.Бик и соавт. (1992), Л.И.Герасимовой и соавт. (1996), применение для местного лечения поверхностных ожогов физических методов воздействия (инфракрасное и лазерное излучение) существенно не влияло на микробную обсеменённость и не повышало чувствительность микрофлоры к антибиотикам. Однако, согласно авторам, физические методы воздействия увеличивали миграцию лейкоцитов в зону лечения, усиливали фагоцитоз, улучшали регионарный кровоток, активизировали протеолитические ферменты в области раны, что позволяло ускорить заживление локальных ожогах II-IIIА степени.

К уменьшению количества микроорганизмов на ране приводит обычная механическая очистка их салфетками на перевязках. Несмотря на явный антибактериальный эффект некоторых повязок, в том числе и у больных с высокой концентрацией микробов в ране, даже сама смена повязок каждые 12 часов усиливает очищение ран от микробов, снижая логарифм микробной обсемененность на 1-3 порядка быстрее, чем при смене той же повязки каждые 48 часов (J.W.L.Davies, 1983; J.Golan et al., 1985).

Заключение

Таким образом, на современном этапе предлагается большое количество методов и антимикробных препаратов для профилактики и лечения инфекции ожоговых ран. В тоже время, следует заметить, что местное применение различных антибактериальных средств является хотя и важным, но вспомогательным методом лечения. Они имеют значение только в комплексе со всей системой санитарно-эпидемических мероприятий, ухода за больным, общей терапией, местным консервативным лечением ран, направленным на создание оптимальных условий для регенерации, а также хирургическими методами лечения, тем более у больных с глубокими и обширными поражениями (А.А.Алексеев с соавт., 1998). Наилучшим методом предупреждения инфекционных осложнений является быстрейшее закрытие ожоговых ран.

Местное использование антисептиков и антибиотиков для лечения ожоговых ран является повсеместной практикой, а аргументом против их широкого использования является предположение об их токсическом воздействии не только на микробов, но и на жизнеспособные ткани. Это требует проведения дополнительного изучения в плане их влияния на процессы регенерации. Следует заметить, что с точки зрения международных экспертов и с позиций доказательной медицины убедительные данные о влиянии местной антимикробной терапии на результаты лечения отсутствуют, однако их антибактериальная и противогрибковая активность подтверждаются в большинстве исследований. В настоящее время известно большое количество антисептических препаратов, обладающих неплохими бактерицидными свойствами (S.Langer, M.Sedigh Salakdeh et al., 2004). В тоже время неуклонно растет число микроорганизмов, резистентных не только к антибиотикам (В.С.Савельев, Б.Р.Гельфанд, 2003; A.D.Russell, 2002; E.P.Hyle, A.D.Lipworth, T.E.Zaoutis et al,. 2005), но и к антисептическим препаратам (F.W.Goldatein et a.l, 2004;A.Geissler, P.Gerbeaux, I.Granier et al., 2003). В связи с тем, что патогенная микробная флора в ранах очень быстро приобретает устойчивость к антибактериальным препаратам, которые являются основным действующим компонентом мазей, растворов и раневых повязок, широко использующихся в клинической практике, необходимо их рациональное использование, перманентное обновление, а также изучение дополнительных методов воздействия на инфекцию. Возрастание случаев грибковых и появление вирусных инфекций у обожженных диктуют необходимость обеспечения ожоговых центров кроме чисто микробиологической лаборатории условиями для проведения  также микологических и вирусологических исследований. В связи с тем, что многие антибактериальные препараты, токсичные для бактерий, могут проявлять одновременно и цитотоксические свойства, требуется проведение дополнительного изучения в плане их влияния на процессы регенерации.

Понятно, что решение проблемы профилактики и лечения инфекции у обожженных может быть только комплексным с использованием всех современных достижений медицины, что позволит уменьшить частоту инфекционных осложнений и связанную с ней летальность пострадавших от ожогов. Однако высокий процент инфекционных осложнений у больных, а также развитие резистентности у микроорганизмов к используемым лекарственным препаратам, снижение общей и местной иммунологической реактивности организма требует дальнейшего изучения, разработки и совершенствования методов лечения.