Обоснование применения внутривенных иммуноглобулинов у детей с тяжелой термической травмой

Телешов С.Б.
Жуля В.П.
Радыгина Т.В.
Котин В.В.
Будкевич Л.И.
Продеус А.П.

МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ
Детская городская клиническая больница N9 им. Г.Н. Сперанского
НИИ детской гематологии МЗ РФ
МГТУ им. Н.Э.Баумана. г.Москва.

Ожоговая болезнь продолжает привлекать большое внимание патофизиологов и клиницистов, что обусловлено сохраняющимся высоким уровнем данного вида повреждений в структуре травматизма, тяжестью их медицинских и социальных последствий. Так, в детском возрасте, тяжелые ожоги до настоящего времени устойчиво занимают второе место среди причин летальности, вызванной травмой [1,2,3,4,5,6].

У 30-50% тяжелообожженных, как взрослых, так и детей развиваются гнойно-септические осложнения, приводящие к гибели больных от септического шока, сепсиса, пневмонии и полиорганной недостаточности в 50-80% случаев [1,3,4,6,7,8,9,10].

Таким образом, тяжесть течения и исход ожоговой болезни у пострадавших с тяжелой термической травмой во многом определяется высоким риском развития гнойно-септических осложнений.

Первостепенной задачей у детей с термической травмой является оценка вероятности риска развития инфекционных осложнений в каждом конкретном случае и, следовательно, возможность своевременно и адекватно их предупреждать, а при возникновении — купировать. Это стало возможным благодаря использованию современных методик анализа данных, накопленных в результате лечебно-диагностического процесса [1,7,9,11,12].

Общепризнанно, что термические поражения, независимо от возраста, вызывают многочисленные дефекты гуморальных и клеточных компонентов иммунной системы организма по принципу вторичного иммунодефицита [1,2,5,14,15,16,17,18].

Определяющим фактором патогенеза инфекционных осложнений у больных с тяжелыми ожогами является развитие иммуносупресии, при этом, тяжесть течения гнойно-септических осложнений напрямую зависит от состояния иммунной системы, в то же время уровень депрессии иммунитета находится в прямой зависимости от тяжести ожоговой травмы, периода ожоговой болезни и выраженности инфекционных осложнений [5,8,13].

В связи с этим, иммунотерапию, направленную на восполнение конкретных факторов, следует отнести к способам патогенетического лечения ожоговой травмы [2,8,9,10,11,12].

Однако до сих пор нет единого мнения об объективных критериях прогнозирования риска развития инфекционных осложнений у детей с тяжелыми термическими поражениями; не выработаны сроки и схемы введения иммуноглобулинов в зависимости от тяжести состояния пострадавших, прогнозируемого риска возникновения инфекционных осложнений, выраженности нарушений иммунного статуса. В то же время, научно обоснованная оценка возможности возникновения гнойно-септических осложнений позволит определять сроки и объемы иммунотерапии у данного контингента пострадавших, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Целью исследования явилась разработка методики прогнозирования угрозы развития гнойно-септических осложнений у детей с тяжелой термической травмой и алгоритма применения внутривенных иммуноглобулинов с целью снижения частоты возникновения и тяжести течения инфекционных осложнений.

Материалы и методы

В основу работы положен анализ лечения 85 пострадавших с ожогами кожных покровов IIIБ-IV степени более 10% общей площади поверхности тела, в возрасте от 8 месяцев до 14 лет, находившихся на лечении в клинике термической травмы МНИИ ПиДХ МЗ РФ с 1998 по 2002 год.

В качестве первого этапа исследования был выполнен анализ историй болезни 65 детей с ожоговой травмой, проходивших лечение в 1998 — 2000г.г. Полученные данные использовались для выработки объективных критериев риска инфекционных осложнений и создания математической модели прогнозирования угрозы их развития у пострадавших с тяжелой термической травмой.

Необходимость оценить большое количество результатов различных клинических и лабораторно-инструментальных исследований, каждое из которых в отдельности мало информативно в отношении состояния больного и прогноза заболевания потребовало применения непараметрических многомерных статистических методов, в частности, кластерного анализа.

Вторым этапом работы явилась экстраполяция созданной модели прогнозирования инфекционных осложнений на группу в 20 детей в протокол обследования и лечения которых, помимо стандартного для нашей клиники специализированного объема помощи, были включены изучение иммунного статуса и терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ).

С целью коррекции IgG-недостаточности и, связанных с этим нарушений, в нашей клинике применялись препараты ВВИГ: «Биавен» (Farma Biadgini S.p.A., Италия), «Октагам» (Octafarma AG, Австрия), 5% концентрат нормального человеческого IgG («ИмБио», Россия).

Препараты представляют собой 5% концентрат нормального человеческого иммуноглобулина G с полностью сохраненной молекулой, предназначенный для внутривенного применения. Активным компонентом является нормальный человеческий иммуноглобулин. У наблюдаемых нами больных препараты вводились внутривенно капельно в возрастных дозировках (0,3-0,5 г/кг).

Препараты использовались по следующей схеме:

• Первая трансфузия выполнялась после купирования шока и стабилизации состояния обожженного.
• Последующие введения проводились в зависимости от данных иммунограмм, либо за сутки перед этапной аутодермопластикой, либо в течение первых 2-х суток после неё.
• При одновременном применении ВВИГ и плазмафереза, иммуноглобулины вводились в течение суток после проведения последнего, при этом в случаях, когда необходимо выполнение у ребёнка серии сеансов плазмафереза, ВВИГ вводились по её завершению.
• Придерживались следующей последовательности лечебных мероприятий: плазмаферез > трансфузия ВВИГ > аутодермопластика.

Ведущим хирургическим методом лечения явилась ранняя и отсроченная некрэктомия в объеме, обусловленном возрастом, площадью поверхностных и глубоких ожоговых ран, состоянием гемодинамики, сопутствующими заболеваниями и преморбидным фоном с последующей аутодермопластикой расщепленными перфорированными кожными аутодермотрансплантатами.

Результаты и их обсуждение

В работе, с помощью кластерного анализа, были выявлены клинически значимые признаки для прогнозирования угрозы развития гнойно-септических осложнений у детей с тяжелой термической травмой, для чего был выполнен анализ пациентов, вошедших в I этап исследования, разделенных на больных с осложненным и неосложненным течением посттравматического периода.

Основные клинически значимые признаки были выделены из исследуемой выборки программными средствами пакета STATISTICA. В результате было установлено, что наиболее достоверными критериями риска развития гнойно-септических осложнений у детей с тяжелой термической травмой являются: значение площади ожога в процентах от ОППТ; значение площади глубоких ожогов в процентах от ОППТ; значение индекса Франка (IF); наличие термоингаляционного поражения верхних дыхательных путей; степень ожогового шока; продолжительность шока; значение СОЭ; наличие полиорганной недостаточности.

Таким образом, возможным путем для прогнозирования осложнений у пациента могло служить определение средствами STATISTICA вероятности развития осложнений, однако представлялось целесообразным объединение всех выявленных признаков, в зависимости от степени их выраженности, в единый интегральный показатель.

Для объединения всех критериев в единую формулу и формализации результата в виде безразмерной числовой величины, отражающей прогнозируемую степень риска развития гнойно-септических осложнений, нами была предложена следующая формула расчета Индекса Риска Инфекционных Осложнений:

 

где: IF — интегральный показатель, объединяющий значения общей площади ожога и площади поражения IIIБ-IV степени;
k1 — определяет наличие отягощенного преморбидного фона;
k2 — коэффициент, равный степени перенесенного ожогового шока;
k3 — коэффициент, отражающий время поступления пострадавшего в ожоговый центр;
k4 — коэффициент, свидетельствующий о наличии у обожженного термоингаляционного поражения дыхательных путей.
Все используемые в данной формуле критерии признаются равнозначными.

Поскольку индекс Франка (IF) сам является коэффициентом и в настоящей формуле отражает непосредственно площадь термического поражения кожных покровов, ранжирование для него не производилось. Учитывая то, что представленные показатели часто оказывают взаимное отягощающее действие, в вышеописанной формуле выполнялось их пошаговое умножение.

Необходимо отметить, что коэффициенты, отражающие степень перенесенного ожогового шока и время поступления пострадавшего в ожоговый центр ранжированы по 3 «коридорам». Наличие термоингаляционного поражения дыхательных путей при ларингоскопии констатировалось по таким критериям, как наличие гиперемии и отека слизистой гортани, визуально отмечаемая импрегнация продуктов горения (сажа); осиплость голоса, при аускультации — жесткое дыхание. В круг заболеваний и пограничных состояний, рассматриваемых нами в данном исследовании в рамках понятия «отягощенный преморбидный фон» вошли: особенности протекания беременности (наличие токсикозов, угроза выкидыша) и родов у матери (кесарево сечение, патологические роды с применением акушерских пособий); указания на гипоксию в родах и внутриутробное инфицирование; перенесенные заболевания, их течение и исход; наличие медикаментозной или пищевой аллергии; частые острые респираторные вирусные инфекции, отиты, бронхиты, ангины и, назначаемая в связи с этим, антибиотикотерапия.

Значения коэффициентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Значения экспертных коэффициентов для расчета ИРИО
признаки		коэффициенты
Степень ожогового шока	I	1
	II	2
	III	3
Время поступления в ожоговый центр	до 1 часа	1
	1-24 часа	2
	больше 24 часов	3
Термоингаляционное поражение дыхательных путей	нет	1
	есть	2
Отягощенный преморбидный фон	нет	1
	есть	2

При сравнении по данному показателю было отмечено достоверно большее значение ИРИО у детей с развившимися осложнениями, при этом у погибших пациентов значение данного индекса было также выше, чем у детей с благоприятным исходом (p-0,0001 и p-0,01 соответственно).

Значения ИРИО представлены в таблице 2.

Таблица 2. Средние значения ИРИО в группах
подгруппы	исход травмы	ИРИО	p
с осложнениями	неблагоприятный	2,4±0,3	p<0,05	p<0,05
	благоприятный	1,2±0,2
без осложнений	благоприятный	0,4±0,1

В зависимости от величины ИРИО, были предложены следующие варианты течения ожоговой болезни:

• до 0,5 — низкий риск присоединения и развития пневмонии и сепсиса;
• свыше 0,6 — высокий риск присоединения осложнений, при этом свыше 1,7 — с неблагоприятным исходом.

Уровень надежности методики составил 86% для определения возможности развития осложнений и 70% для прогнозирования их исхода.

В соответствии с разработанной методикой прогнозирования и определением индекса риска присоединения гнойно-септических осложнений, были выполнены расчеты ИРИО для пациентов, входивших в группу пациентов, у которых впоследствии были применены ВВИГ. В зависимости от прогнозируемой величины риска развития осложнений были сформированы 2 группы больных.

Результаты группировки обожженных представлены в таблице 3.

Таблица 3. Распределение пострадавших по степени риска развития осложнений
прогнозируемый риск развития осложнений	значения ИРИО, единиц
	нормативные	полученные
низкий риск (группа I, n-7)	до 0,5	0,2±0,05
высокий риск (группа II, n-13)	свыше 0,6	1,8±0,5

При исследовании показателей содержания иммуноглобулинов класса G установлено, что содержание IgG было снижено у всех обожженных, однако в большей степени это было выражено у пострадавших с высоким риском развития гнойно-септических осложнений (61,3+6,1% и 91,4+18,8% от нижней границы нормы соответственно), при этом отмечалась корреляция между значением ИРИО и степенью гипогаммаглобулинемии (r>0,5).

Таким образом, у детей с ожогами кожных покровов и слизистых верхних дыхательных путей подтверждается снижение иммунной резистентности уже в раннем посттравматическом периоде (со 2-3 суток).

Учитывая полученные нами результаты исследований иммунного статуса, свидетельствующие о наличии IgG-недостаточности у обожженных детей, в протокол лечения последних были включены препараты ВВИГ.

В зависимости от времени введения их применение носило профилактический, либо лечебный характер. Превентивно ВВИГ были использованы у 11 детей, что составило 55% всех наблюдений, соответственно для борьбы с уже развившимися осложнениями — у 9 (45%) пострадавших.

Первое применение ВВИГ осуществлялось после получения результатов предшествующего иммунологического обследования и, как правило, через 1-3 суток после выполнения первого этапа оперативного лечения. У обожженных с прогнозируемым низким риском развития пневмонии и сепсиса ВВИГ вводились в среднем на 8+2 сутки после травмы и на 5,4+1,3 сутки с момента госпитализации в стационар. У детей с высоким риском присоединения осложнений эти сроки составили 8,9+1,7 и 5,0+0,6 суток соответственно.

При анализе динамики содержания IgG в крови у всех пострадавших констатирован его рост в среднем на 45% и превышение нижней границы нормативного диапазона, причем этот эффект был больше выражен у пациентов с низким риском присоединения инфекционных осложнений. Это связано с изначально более низким уровнем содержания антител класса G и их повышенным потреблением у пациентов с высоким риском, либо уже развившимися осложнениями.

Изменения содержания IgG отражены на рис.1.

Рис. 1. Динамика содержания IgG на фоне иммунотерапии ВВИГ

Клинический эффект проведенной терапии заключался в уменьшении проявлений энцефалопатии и улучшении общего состояния пострадавших. Наряду с этим было констатировано изменение характера течения раневого процесса, уменьшение гнойного отделяемого, улучшение адгезии аутотрансплантатов к грануляциям, сокращение сроков эпителизации ран. У 2 пациентов после комплексного использования трансфузии ВВИГ и плазмафереза удалось добиться прекращения процесса лизиса кожных трансплантатов.

Для оценки эффективности разработанной схемы иммунокоррегирующей терапии, пациенты, вошедшие в I этап исследования, были разделены на группы, в зависимости от рассчитанных значений ИРИО. Сопоставление результатов лечения выполнялось по частоте возникновения и срокам купирования гнойно-септических осложнений.

Средние значения ИРИО представлены в таблице 4.

Таблица 4. Распределение больных в зависимости от значения ИРИО
этапы исследования	прогнозируемый риск развития осложнений у пострадавших	значение ИРИО
I этап (n-65)	низкий (n=37)	0,2±0,02
	высокий (n=28)	2,0±0,3
II этап (n-20)	низкий (n=7)	0,2±0,05
	высокий (n=13)	1,8±0,5

Как видно из таблицы, вошедшие в исследование пациенты полностью сопоставимы по значению ИРИО, и, следовательно, по прогнозируемому риску развития осложнений.

У пострадавших с высоким риском развития гнойно-септических осложнений частота присоединения последних снизилась на 7,5%; в тоже время у обожженных с низким риском присоединения пневмонии и сепсиса развитие последних не отмечено.

Кроме того, отмечено существенное сокращение длительности течения пневмонии у пострадавших с высоким риском развития инфекционных осложнений на 9,6 (с 19,8+4,6 до 10,2+3,7) суток и сепсиса на 5,5 (с 15,8+3,3 до 10,3+2,3) суток.

В соответствие с прогнозированием возможного исхода гнойно-септических осложнений, у пострадавших со значением ИРИО свыше 1,7 единиц, вошедших в I этап исследования, летальность составила 50%; у пострадавших, которым проводилась терапия ВВИГ, летальных исходов отмечено не было. Это явилось результатом комплексного подхода к лечению данного контингента пострадавших, тогда как изолированный вклад иммунотерапии в достижении этого эффекта оценить сложно.

Выводы

Разработанный Индекс Риска Инфекционных Осложнений (ИРИО) позволяет оперативно прогнозировать вероятность развития гнойно-септических осложнений у детей с тяжелой термической травмой и проводить адекватную коррекцию сопутствующих иммунологических нарушений с помощью ВВИГ. Рациональное применение у тяжелообожженных пациентов заместительной иммунотерапии с использованием иммуноглобулинов для внутривенного введения на основании выработанного прогностического индекса, дает возможность, в ряде случаев, добиться предотвращения возникновения инфекционных осложнений ожоговой болезни, а при присоединении последних — сократить сроки их купирования.

Список литературы

1. Амосов В.Г. Хирургическая тактика, реабилитация и прогнозирование исходов ожоговой болезни у детей с тяжелой термической травмой. // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. — Курган, 2000.
2. Иванов В.В., Копейкин Н.Н., Сахаров С.П. // Клинико-иммунологические параллели у детей с ожоговой травмой. Секции 4-7. Сб. материалов Всероссийской научно — практ. конф., Сургут 2000. — 4.2 — С.213-214.
3. Нуштаев И.А., Нуштаев А.В. Анализ летальных исходов при глубоких ожогах у детей. // Судебно-медицинская экспертиза. 1994. — N4. — С.10-12.
4. Finkelstein J.L., Schwartz S.B., Madden M.R. et al. Pediatric burns: An overview // Pediatr.Clin.North. Am.- 1992. V.39. — N5. P.1145-1163.
5. Munster A.M. // Alteration of the immune system in burns and implications for therapy. Eur. J. Pediatr. Surg. 1994. Aug; 4(4): 231-42
6. Vrsansky P., Janota S. // Immunological consequences of burn injury in children. Eur. J. Pediatr. Surg. 1995. Feb; 5(1): 37-9
7. Алексеев А.А., Карелин А.А., Глоба А.Г., и соавт. Определение продукции супероксида полиморфоядерными лейкоцитами для диагностики и прогнозирования ожогового сепсиса. // Хирургия. — 1993. — N4. — 57 с.
8. Верещагина Е.С., Лебедев М.Ю. и соавт. Применение иммуноглобулинов для внутривенного введения у тяжелообожженных детей. // Клиническое применение иммуноглобулинов для внутривенного введения. Сборник научн. трудов. Н.Новгород 1999. вып.2 С.52-56.
9. Кокоулина Ж.Н. // Профилактика и интенсивная терапия вторичного иммунодефицита и гнойно-септических осложнений у ожоговых больных. Автореф. дисс. … канд. мед. наук., Новосибирск, — 1998.
10. Малиновский Н.Н., Решетников Е.А., Шепилов Г.Ф., и соавт. Иммунотерапия хирургического сепсиса. // Хирургия. — 1997. — N1. — С.4-8.
11. Назаров И.П., Попов А.А., Протопопов Б.В., Кокоулина Ж.Н. Пути коррекции иммунной недостаточности на разных стадиях ожоговой болезни с целью профилактики и лечения сепсиса. // Анестезиология и реаниматология. — 1999. -N1. — С.63-68.12
12. Dibirdik I., Durak N., Kislaoglu E., Kutluay T., Aytemiz C. Effects of prophylactic intravenous immunoglobulin-G therapy on humoral and cellular immune components and their functions in burned patients. // Burns. 1995. Mar; 21(2): 130-5
13. Shaw-A; Anderson-J; Hayward-A; Parkhouse-N Pathophysiological basis of burn management. // Br-J-Hosp-Med. 1994 Dec 14-1995 Jan 17; 52(11): 583-7
14. Каргина И.Б., Сёмочкин С.Б., Бекман Э.М. и соавт. Развитие иммунодифицита после ожоговой травмы: механизмы и биологическое значение. Международный журнал иммунореабилитации., 1999,- N 11.,-С.164.
15. Kawakami M., Okada Y. // Immunological alterations after extensive burn injury. Nippon-Geka-Gakkai-Zasshi. 1998. Jan; 99(1): 26-30
16. Snelling C.F. Burn units share of Canаdas total burn care // J.Burn.Care.Rhabil.. -1995. -V.16.- N5.-P. 519- 524.
17. Thakar YS, Chande C, Dhanvijay AG, Pande S, Saoji AM Analysis of immunoglobulin deficiency cases: a five year study. // Indian J Pathol Microbiol 1997 Jul;40(3):309-13
18. Yu HX. Ps. aeruginosa lipopolysaccharide vaccine in the treatment of burns (report of 30 cases). // Zhonghua Zheng Xing Shao Shang Wai Ke Za Zhi. 1988 Mar;4(1):38-40.