Рациональная антибактериальная терапия у детей с термической травмой

Марковская О.В.
Штукатуров А.К.
Насонова Н.П.

Детский ожоговый центр ДГКБ № 9, г. Екатеринбург.

 

Рост резистентности госпитальных штаммов микроорганизмов остается острой проблемой  в ожоговых центрах России (Крутиков М.Г., 2004, Страчунский Л.С., 2003).  Летальность пациентов с неадекватной антибактериальной терапией более чем в 2 раза выше, чем с адекватной (61,9 и 28,4% соответственно) (Белобородов В.Б., 2003, Руднов В.А., 2002). Это заставляет искать разумные подходы к оптимизации схем антибиотикотерапии и антибиотикопрофилактики у больных с термической травмой.

Внутрибольничные инфекции являются в настоящее время одной  из основных причин заболеваемости и смертности госпитализированных больных, приводящей  прямо  или косвенно к резкому увеличению стоимости лечения. Выборочные исследования, проведенные на различных территориях нашей страны, свидетельствуют о значительном распространении внутрибольничных инфекций, большом медицинском и социально-экономическом ущербе, наносимом ими (Страчунский Л.С., 1997, Руднов В.А., 1999, Зайцев А.А., 2003, Яковлев С.В., 2004). Особую актуальность эта проблема приобретает в ожоговых стационарах, где сам механизм травмы предрасполагает к проведению нескольких, и далеко не всегда оказывающихся эффективными, курсов антибактериальной терапии. Все это определяет актуальность  проблемы внутрибольничных инфекций и рациональной антибиотикотерапии у ожоговых пациентов.

Следует учитывать, что этиологическая структура и особенности эпидемиологии внутрибольничной инфекции в ожоговом стационаре зависит как от профиля и специализации учреждения в целом, так и возрастных особенностей пациентов, их социального статуса, преморбидного фона, специфики методов, средств лечения и обследования больных и ряда других факторов. В  ОРИТ частота госпитального инфицирования достигает 20-25%. В Свердловской области официально зарегистрировано 9,5% случаев ВБИ, но фактически этот показатель должен быть в 10-40 раз выше.

 

 

Тем не менее, наиболее ценными для каждого конкретного стационара являются именно локальные данные по микробиологическому пейзажу и антибиотикочувствительности. Такие исследования проводятся в ГДКБ №9, а в частности, в детском ожоговом центре, уже на протяжении не менее 10 лет и позволяют оценить не только динамику чувствительности возбудителей важнейших нозокомиальных инфекций к имеющимся в клинике антибактериальным препаратам, а так же и саму динамику преобладания возбудителей в той или иной среде в конкретный временной интервал, и идентифицировать флору, заселяющую палату, оборудование, рабочие поверхности и другие предметы, контактирующие прямо или опосредованно с пациентом в реальной рабочей обстановке.

Наибольшую опасность в качестве источников инфекции для ожогового больного представляет медицинский персонал из числа длительных носителей и больных стертыми формами, а также длительно находящиеся в стационаре больные, которые часто являются носителями внутрибольничных штаммов. К сожалению, далеко не каждый стационар имеет возможность скринингового исследования на носительство патогенной и условно-патогенной флоры. Процесс переноса инфекции опасен и для персонала, особенно детских клиник.

Следует отметить увеличение «агрессивности» современной медицины, обусловленное увеличением числа инвазивных лабораторных исследований и лечебно-диагностических манипуляций, выполняемых пациенту в процессе лечения, что существенно увеличивает роль и эпидемиологическое значение «артифициального» (искусственного) механизма передачи возбудителей инфекционных болезней в условиях стационара.

Реализация «артифициального» механизма передачи ВБИ возможна посредством  оперативных вмешательств и перевязок, переливания крови и ее компонентов, инъекций лекарственных препаратов, в т. ч. инфузионных при катетеризации центральных вен, методов гравитационной хирургии крови. Искусственная вентиляция легких и энтеральное зондовое кормление и постоянная катетеризация мочевыводящих путей также «прокладывают» дорогу для госпитальной флоры у ожоговых пациентов. Все вышеперечисленные современные методы диагностики и лечения, безусловно, обоснованы серьезными научными достижениями в области технического прогресса, и применение их в практической медицине оправдано. Тем не менее следует помнить, что ожоговый больной – это пациент с тяжелым вторичным иммунодефицитом и его восприимчивость к госпитальной флоре особенно высока.

Входными воротами для госпитальной инфекции у обожженных становятся ожоговая поверхность, катетеризированные магистральные сосуды, дыхательные пути, пищеварительный тракт, мочевыводящие пути. Это связано не только с инвазивностью терапии, но и с потерей естественных защитных свойств кожи и слизистых при тяжелой термической травме вследствие развивающейся иммуносупрессии. В имеющихся условиях на первое место должны выступать меры профилактики распространения ВБИ и формирования антибиотикорезистентности. К ним относятся:

-  внедрение в практику ожоговых отделений систем очистки и кондиционирования воздуха, а также внедрение вирусно-бактериальных фильтров;

-  применение одноразовых расходных материалов и белья;

-  использование закрытых аспирационных систем для санации трахео-бронхиального дерева;

-  переход на современные способы изоляции центральных венозных доступов от внешней среды;

-  введение в практику отделений реанимации изолированных систем для сбора мочи;

-  отказ от местного применения парентеральных антибактериальных препаратов и широкое внедрение современных дезинфектантов;

Кроме того, необходима непрерывно действующая система эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями, включающая следующие элементы:

- учет и регистрацию внутрибольничных инфекций;

- расшифровку их этиологической структуры;

- санитарно-бактериологические исследования объектов окружающей среды в лечебно-профилактических учреждениях, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии;

- изучение циркуляции патогенных и условно-патогенных микроорганизмов;

- определение  широты  распространения  и спектра устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, антисептикам, дезинфектантам;

- контроль состояния здоровья медицинского персонала (заболеваемости, носительства эпидемиологически-значимых микроорганизмов);

- соблюдение санитарно-гигиенического и противоэпидемического режима в лечебно-профилактическом учреждении;

- эпидемиологический анализ заболеваемости внутрибольничными инфекциями (текущий   и   ретроспективный),  позволяющий  сделать заключение об источниках,  путях  и  факторах передачи,  а  также условиях, способствующих инфицированию.

Комплексный анализ полученных данных представленной системы эпидемиологического надзора может служить основанием для планирования и проведения рациональных профилактических и противоэпидемических мероприятий в многопрофильном стационаре.

Решающим фактором в формировании высоковирулентных госпитальных штаммов возбудителей у ожогового пациента становится бессистемное назначение антибактериальных препаратов. Основная масса  внутрибольничных инфекций на современном этапе вызывается условно-патогенными возбудителями. Бактериологический мониторинг у обожженных в ДГКБ № 9 проводится уже более 10 лет. Исследования выполняются как в баклаборатории стационара диско-диффузионным методом (в соответствии со стандартами NCCLS)

 

, так и в городском центре диагностики болезней матери и ребенка (рук. Бейкин Я.Б.) с использованием микробиологического  анализатораSceptor (Becton Dickinson, США). Исследованию подвергаются раневое отделяемое, кровь, моча, экссудат трахеобронхеального дерева, удаленные магистральные катетеры.

В 2004 г. было выполнено 392 исследования раневого отделяемого у 200 пациентов. В 117 (29,8%) случаев роста микрофлоры не обнаружено. Микробный пейзаж ран представлен в диаграмме (рис.1).

 

 

Рис. 1 Структура возбудителей, выделенных с ожоговой поверхности.

 

Среди выделенных возбудителей доминирует золотистый стафилококк (31%), второе место удерживает синегнойная палочка (25%), удельный вес ацинетобактера снизился  с 28% в 2001 году до 7 % в 2004 г. (рис. 2).

 

Рис.2 Динамика структуры раневой микрофлоры в 2000-2004 гг.

 

С 2004 года в клинике проводится микробиологическое исследование удаленных центральных венозных катетеров. Обнадеживает, что из 45 проб 34 (75,5%) оказались стерильными, в 6 случаях выделен эпидермальный стафилококк, в 2 – гемолитический стрептококк, в 2 – сапрофитная флора, по одному случаю пришлось на синегнойную палочку, ацинетобактер и энтерококк. (рис.3)

 

Рис. 3. Микрофлора центральных венозных катетеров (2004 г.)

 

В 2004 г. выполнено 104 исследования крови у 60 пациентов. В 56 случаях (53,8%) у 35 больных (58,3%) кровь была стерильна. Распределение выделенных возбудителей представлено на рисунке 4.

 

Рис.4 Структура микрофлоры в гемокультурах.

 

Обращает на себя внимание значительное увеличение количества эпидермального стафилококка в структуре выделенных возбудителей. Этот факт требует тщательного осмысления. Первоначальное мнение о контаминации при заборах крови опровергается подтверждением изменений культуральных свойств данного возбудителя, приобретающего все большую антибиотикорезистентность.

Выделение возбудителей в гемокультурах не всегда совпадает с клиническими проявлениями сепсиса и не позволяет достоверно говорить о бактериемии или генерализации инфекции. В частности, только у одного пациента  выделение в гемокультуре St. Epidermidisсовпало с высокой лихорадкой, при этом не отмечалось органной дисфункции.

Бактериологические исследования уринокультур выполнены в 2004 г. 48 больным. Из 82 проб стерильными были 55 (67,1%) у 31 пациента (64,6%). Структура возбудителей, выделенных из мочи  представлена на рис.5.

 

Рис. 5 Структура микрофлоры, выделенной в уринокультуре.

 

В уринокультуре процент контаминации составил 22,2%. Наиболее значимым патогеном были грибы рода Candida (29,6%),Enterococci (22,2%) и  Ps.Aeruginosae (11,1%).

Изучена антибиотикорезистентность наиболее значимых возбудителей, выделенных у пациентов с термической травмой за период нахождения их в реанимационном  и ожоговом отделениях (табл.1).

 Таблица 1

Соотношение (%) резистентности выделенных возбудителей

	St.aureus	St.epider	St.saproph	Ps.aerug	Enterob	Acineto
РАО	41,4	48	25	34,7	30	30
Ожоговое отделение	67,5	48	54,5	62	29	40

 

Очевиден факт роста агрессивности возбудителей по мере пребывания пациента в стационаре. Общебольничное реанимационное отделение, где пересекаются пациенты с наиболее тяжелой соматической и хирургической патологией, становится «селекционером» госпитальных штаммов. Вторым тревожным сигналом явилась высокая доля резистентности госпитальных штаммов золотистого стафилококка (41,4% и 67,5%)  и синегнойной палочки (34,7% и 62%), выделенных как в РАО, так и в ожоговом отделении.

В диаграмме (риса. 6) представлена резистентность синегнойной палочки по отношению к наиболее эффективным препаратам.

 

Рис.6 Резистентность госпитальных штаммов Ps.aeruginosae

 

Таким образом, в отношении госпитальных штаммов синегнойной палочки наиболее эффективным препаратом на сегодняшний день остается имипенем. Резистентность госпитальных штаммов золотистого стафилококка представлена в диаграмме (рис. 7).

Рис.7 Резистентность выделенных штаммов St.aureus

 

Наибольшую эффективность в отношении этого возбудителя имеет ванкомицин (100%).

Третьим по значимости в нашем стационаре возбудителем в течение нескольких лет оставался Acinetobacter spp. Доля его составляла до 27%, кроме последних двух лет (менее 10%). Ацинетобактер – условно-патогенный неферментер, характеризующийся высокой природной резистентностью, что осложняет лечение возникающий инфекции. Наибольшую эффективность в отношении этого микроорганизма имеет имипенем.

Ориентируясь на вышеизложенное, нами были разработаны и внедрены организационные и тактические мероприятия, направленные на ограничение распространения госпитальной инфекции и роста резистентности возбудителей. В первую очередь, привлечено повышенное внимание администрации  к проблеме госпитальных инфекций, регулярно проводятся семинары по ВБИ, обучение персонала и контроль  соблюдения профилактических мер при уходе за больными.

Строгий выбор схемы импирической антибиотикотерапии на основании локальных данных — важное условие преодоления антибиотикорезистентности. Для достижения этого в клинике построена система бактериологического контроля, работает клинический фармаколог, ведется мониторинг антибиотикорезистентности, разработан, опубликован и выдан каждому лечащему врачу всего многопрофильного стационара формуляр антибактериальных препаратов. Далее приводится часть формуляра,разработанная для детей с термической травмой.

 

 

Антибиотикопрофилактика

Показания:

-длительное и травматичное оперативное вмешательство

 

-продленная респираторная поддержка в послеоперационном периоде (более 3 часов)

-наличие отягощающих факторов (возраст младше 3 лет, иммунодефицитные состояния, наличие очагов хронической инфекции, сопутствующих заболеваний)

 

Формуляр для антибиотикопрофилактики:

 

 

Рекомендуемый препарат	Период полувыведения, час	Дозы для детей, мг/кг/сут
Цефуроксим	1,5	50-100
Амоксициллин/клавуланат	1-1,3	40-60
Цефазолин	1,5-2	50-100

 

Антибиотикотерапия:

Показания :

 

при площади ожога менее 10%

 

- догоспитальное время более 7 часов;

- наличие отягощенного преморбидного фона.

площадь ожога более 10% поверхности тела

 

наличие термоингаляционной травмы

 

ИВЛ

 

Развитие ССВО, угроза генерализации инфекции

 

 

 

Стартовая (эмпирическая, эскалационная) терапия:

-         амоксициллин/клавуланат

-         линкомицин (альтернатива)

 

Показания для смены антибактериального препарата:

• отсутствие положительной динамики, наличие или нарастания симптомов системной воспалительной реакции через 48-72 часа

отсутствие чувствительности выделенной флоры к используемому препарату

 

 

Второй курс антибактериальной терапии ориентирован на клиническую картину, т.к. к этому моменту бактериологические данные еще чаще всего не получены.

Грам (+)	Грам (-)	Препараты резерва
Цефтриаксон+амикацин цефотаксим+ амикацин Цефоперазон/ сульбактам Ципрофлоксацин* Пефлоксацин*	ЦефтазидимЦефоперазон Цефепим Ципрофлоксацин* Пефлоксацин*	Имипенем/цилостатин Меропенем

 

Стартовая деэскалационная эмпирическая терапия

Показания:

• Пациенты с ССВО, отягощенным преморбидным фоном, длительным догоспитальным временем, инфицированными ожогами
• Предполагаемая активная хирургическая тактика (ранняя некрэктомия + аутодермопластика)

 

 

 

Стартовая (эмпирическая)	Альтернативная
Имипенем /цилостатин в/вМеропенем  в/в	Ципрофлоксацин в/в*Пефлоксацин в/в*
Второй курс
Грам (+)	Грам (-)
Ванкомицин в/в,в/мЛинкомицин в/м + Метронидазол в/в	Нетилмицин в/в, в/мЦефепим в/в, в/м

* Фторхинолоны у детей не применяются, назначение их возможно решением КЭК при отсутствии клинического эффекта от предшествующей терапии по жизненным показаниям при выделении штаммов, устойчивых к другим антибиотикам.

 

Эскалационная эмпирическая терапия

Показания:

• Угроза генерализации инфекции:
• Площадь ран более 30%, отказ от раннего оперативного лечения
• ТИТ
• Тяжелый шок, не купирующийся в течение 24-48 часов
• Рефрактерный шок, независимо от площади поражения

 

 

 

Стартовая (эмпирическая)	Альтернативные препараты
Имипенем/цилостатин в/в + амикацин в/в, в/мМеропенем + амикацин в/в, в/м	Ванкомицин в/в капельно + метронидазол в/в   (Гр(+))Цефтазидим в/в + нетилмицин в/в (Гр(-)) нетилмицин в/в + метронидазол в/в (Гр(-)) Ципрофлоксацин в/в капельно* Пефлоксацин в/в капельно*

 

Формуляр введен в обращение в сентябре 2004 г., после чего проведен анализ эффективности АБТ. Изучены 32 клинических случая (дети с ожогами от 15 до 55% п.т.).  Стартовая эмпирическая АБТ признана эффективной в 62% случаев, в 38% — неэффективна.

Критерии эффективности АБТ:

• Регресс СПОН
• Отсутствие нагноения в ране (стерильные посевы на 3,7 сутки)
• Отсутствие генерализации инфекции и вторичных очагов

При этом, в подавляющем большинстве случаев, раны оставались стерильными к 3-7 суткам. Спектр выделенных возбудителей коррелировал с эффективностью терапии: при положительном результате обнаруживались единичные колонии УПФ, с низким уровнем резистентности. При неэффективной терапии доминировала синегнойная палочка, иногда в сочетании с золотистым стафилококком.

Оценивалась частота развития местных гнойных осложнений (инфекция раны более 10⁵ микробных тел/г ткани), септических осложнений (по клинико-лабораторным критериям), сроки лечения в стационаре. Результаты применения протокола сравнивались с аналогичными случаями термической травмы, лечение которых отличалось только подходами к эмпирической стартовой терапии.

 

Рис 9. Частота (%) развития местных гнойных осложнений у пострадавших с различной площадью ожога.

 

Рис.10 Частота развития (%) септических осложнений.

 

Рис. 11 Сравнительные средние сроки (сутки) госпитализации

 

Таким образом, первыми результатами работы по протоколу стали

• ротация антибактериальных средств;
• расширение спектра чувствительности госпитальных штаммов (в частности,  появление чувствительности  Ps.Aerug. и Acinetobacter к гентамицину, цефтазидиму);
• Снижение частоты местных гнойных осложнений в 1,5 – 2 раза
• Снижение септических осложнений в 2,5 – 3 раза
• Уменьшение времени госпитализации на 10-15%

 

Делать категорические выводы об эффективности предложенного метода не позволяет малое количество наблюдений,  тем не менее, получен положительный результат первых месяцев внедрения формуляра.

 

Выводы:

• Работа по протоколу облегчает эмпирический выбор стартового препарата
• Протокол требует регулярного обновления (не реже 1 раза в 3 месяца)
• Ротация антибактериальных средств и антисептиков позволяет добиться изменения чувствительности госпитальных штаммов

 

• Для обеспечения эффективной АБТ необходимо:

-экспресс- диагностика чувствительности госпитальных штаммов

- экономические расчеты эффективности препаратов, предусмотренных протоколом

- изменение мышления врачей.

 

 

Литература:

1.         Азолов В.В., Жегалов В.А., Дмитриев Г.И. «Термические поражения и их последствия: прошлое, настоящее и будущее» / В кн.: Мат. VI съезда травматологов и ортопедов России, Н-Новгород, 1997, 53.

2.         Алексеев А.А., Крутиков М.Г., Яковлев В.П.  Антибактериальная терапия в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений при ожогах  // РМЖ,   Том 5  № 24,  1997

3.         Алексеев А.А, Крутиков М.Г., Еропкина А.Г., Терехова Р.П., Гришина И.А., Елагина Л.В., Павлова В.В., Комиссарова Т.В. «Госпитальные инфекции в ожоговом стационаре» // Кл. фармакология и терапия, 1998, т.7, N 2, 57-60

4.         Аспекты применения бактериовирусных фильтров в анестезиологии и реаниматологии.// Методические рекомендации. Москва, 2002.

5.         Белобородов В.Б. Актуальные аспекты антимикробной терапии хирургических инфекций // Хирургия № 1, Consilium medicum, 2004.

6.         Белобородова Н.В. Новые тенденции в антимикробной терапии тяжелых гнойно-воспалительных заболеваний у детей и значение антибиотиков группы карбопенемов. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002, 2, с. 56-60.

7.         Еременко А.А., Зорин Д.Е. Использование фильтров дыхательного контура для профилактики ИВЛ-связанной пневмонии в ОРИТ.// Материалы VIII всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. Омск, 11-15 сентября 2002 г., с.258.

8.         Крутиков М.Г., Бобровников А.Э. Антибиотикопрофилактика в комбустиологии «Комбустиология», №4

9.         Мельне И.О., Стасенко В.Л., Николаев С.В., Кмито Н.Л. Эпидемиологические аспекты вентилятор-ассоциированных пневмоний в неонатальном периоде.// Материалы конгресса Респираторная поддержка на рубеже XXI века. Красноярск, 2001, с.-76.

10.     Руднов В.А. Выбор режимов антибактериальной терапии при нозокомиальных инфекциях в отделениях реанимации и интенсивной терапии.// Consilium medicum экстра-выпуск, 2002 г., с.3-5.

11.     Руднов В.А. Формуляр антимикробных средств для отделений реанимации и интенсивной терапии // Клиническая микробиологияи антимикробная химиотерапия, №1, т.1, 1999 г.

12.     Докукина Л.Н., Ахсахалян Е.Ч., Аминев В.А., Храпункова Г.Г. Формуляр антимикробных средств для детских ожоговых отделений //Актуальные проблемы термической травмы, СПб, 2002, с.343-345.

13.     Асланов Б.И., Гончаров А.Е., Козулин Д.А. Перспективы использования адаптированных бактериофагов для лечения гнойно-септических инфекций, вызванных бактериями рода Acinetobacter//Актуальные проблемы термической травмы, СПб, 2002, с.168-169.

14.     Грушицкая Е.В., Кондратенко Н.В., Галеева Е.В. Антибиотикопрофилактика и антибактериальная терапия у больных с глубокими ожогами // Актуальные проблемы термической травмы, СПб, 2002, с.133-135.

15.     Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Решедько Г.К. с соавт. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии.//Информационное письмо ЦНИИ эпидемиологии, 1997.

16.     Хамин И.Г., Андриянова О.И., Меркулов Ю.Ю. Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) у детей.// Материалы Российского конгресса по педиатрической анестезиологии, реанимации и И.Т. Москва 24-26 сентября, 2001 г., с.- 223.

17.     Яковлев С.В. Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии жизнеугрожающих госпитальных инфекций // Consilium medicumэкстра-выпуск, 2002 г.,с.14-17.

18.     Зайцев А.А. Обоснование выбора стартового антибиотика для лечения тяжелых инфекций // Consilium medicum экстра-выпуск, 2002 г., с.9-14

19.     Alexander J.W. // Control of infection following burn injury. Arch. Surg., 1971, 103, 435

20.     Barbara J., Chabane M.H. Retension of airborne latex particles by a bacterial and viral filter used in anaesthesia apparatus.// Anaesthesia. – 2001.-Mar; 56(3): 231-4.

21.     Boisson C., Viviand X. Changing a hydrophobic heat and moisture exchanger after 48 hours rather than 24 hours: a clinical and microbiological evaluation.// Department d^,Anesthesie-Reanimation, Hospital Nord, Marseilles University School of Medicine, France.

22.     Broach S.D., Durbin C.G. A randomized, controlled, clinical trial of a chemically-reactive heated humidifier.// Respir. Care.- 2001.- Jan: 46 (1): 37-42.

23.     Fagon J.Y., Chastre J., Hance A.J. et al. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort stady evaluating mortality and hospital stay.// Am.J.Med.- 1993.- 94.- p. 281-8/

24.     Leijten D.T., Rejger V.S., Mouton R.R. Bacterial contamination and the effect of filters in anaesthetic circus in a simulated patient model.// J.Hosp.Infect.- 1992. – May.- 21 (1): 51-60/

International Organization for Standartization 1988. Humidifiers for medical use heat and moisture exchangers. Draft International Standards (ISO/DIS 9360, 1988). International Organization for Standartization-Technical Committee 121, 1-13.